Bệnh thần kinh thị giác liên quan đến Amiodarone

Các điểm chính trong nháy mắt

Tóm tắt về bệnh này

• Bệnh thần kinh thị giác liên quan đến amiodarone (AAON) là rối loạn thần kinh thị giác xảy ra trong khi dùng thuốc chống loạn nhịp amiodarone, với tỷ lệ mắc ước tính 0,3–2%.
• Tác dụng phụ ở mắt phổ biến nhất là thoái hóa giác mạc hình xoáy (70–100%), nhưng bệnh thần kinh thị giác là nghiêm trọng nhất.
• Đặc trưng bởi khởi phát âm thầm và phù gai thị kéo dài (kéo dài đến 15 tháng sau khi ngừng thuốc), và việc phân biệt với bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch (NAION) là thách thức lâm sàng lớn nhất.
• Khoảng một phần ba bệnh nhân không có triệu chứng, do đó việc theo dõi mắt định kỳ rất quan trọng.
• Nguyên tắc điều trị là ngừng thuốc nghi ngờ, nhưng vì là thuốc điều trị rối loạn nhịp tim gây tử vong, cần phối hợp với bác sĩ tim mạch.
• Sau khi ngừng amiodarone, thị lực chỉ cải thiện ở 58% bệnh nhân, 21% xấu đi và 20% đạt mức mù hợp pháp (dưới 20/200).

1. Bệnh thần kinh thị giác liên quan đến amiodarone là gì

Amiodarone là một dẫn xuất benzofuran được iod hóa kép được phát triển vào những năm 1960 như một thuốc điều trị đau thắt ngực. Nó được phân loại là thuốc chống loạn nhịp lớp III, nhưng cũng có các đặc tính của lớp I, II và IV ¹⁾. Nó được kê đơn rộng rãi cho rung nhĩ, nhịp nhanh thất và rung thất, và được biết đến ở Nhật Bản với tên thương mại Ankaron (ở nước ngoài là Cordarone, Pacerone, v.v.).

Amiodarone có sinh khả dụng đường uống 30–80%, thời gian bán hủy rất dài 20–100 ngày. Nó có tính ưa mỡ cao và tích lũy trong mô mỡ ¹⁾, được chuyển hóa bởi CYP3A4/CYP2C8 ở gan để tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính desethylamiodarone (DEA) ¹⁾.

Tổng quan về tác dụng phụ ở mắt

Amiodarone gây ra một số tác dụng phụ ở mắt.

• Thoái hóa giác mạc hình xoáy: Tác dụng phụ ở mắt phổ biến nhất. Xuất hiện dưới dạng lắng đọng sắc tố nâu hình xoáy ở lớp sâu của biểu mô giác mạc, xảy ra ở 2/3 bệnh nhân dùng thuốc. Tương quan với liều lượng và thời gian dùng thuốc, xuất hiện gần như 100% ở liều cao (400 mg/ngày). Được đánh giá bằng phân loại Orlando độ I–IV. Nếu chỉ có thoái hóa giác mạc hình xoáy, thường có thể tiếp tục dùng amiodarone.
• Bệnh thần kinh thị giác liên quan đến amiodarone (AAON): Tác dụng phụ ở mắt nghiêm trọng nhất. Tỷ lệ mắc được báo cáo là 0,36–2%.
• Khác: Đục thủy tinh thể dưới bao trước, chắp nhiều, khô mắt, v.v.

Nó cũng có nhiều tác dụng phụ toàn thân như rối loạn chức năng tuyến giáp, độc tính phổi (viêm phổi quá mẫn, có thể gây tử vong), bệnh thần kinh ngoại biên và nhạy cảm ánh sáng.

Tỷ lệ mắc AAON

Trong một nghiên cứu thuần tập của Cheng và cộng sự sử dụng Cơ sở dữ liệu Bảo hiểm Y tế Quốc gia Đài Loan (6.175 người trong nhóm dùng amiodarone so với 24.700 người đối chứng), bệnh thần kinh thị giác được phát hiện ở 0,3% nhóm dùng amiodarone, với tỷ số nguy cơ 2,09 (KTC 95% 1,13–3,85) so với nhóm không dùng (0,1%)¹⁾.

Q Khả năng mắc bệnh thần kinh thị giác khi dùng amiodarone là bao nhiêu?

A

Trong nghiên cứu thuần tập Đài Loan, 0,3% người dùng amiodarone mắc bệnh thần kinh thị giác, với tỷ số nguy cơ 2,09 so với nhóm không dùng¹⁾. Các báo cáo hồi cứu cho thấy tỷ lệ mắc từ 0,36% đến 2%, và tỷ lệ mắc hàng năm tối đa ước tính trong một thử nghiệm tiến cứu mù đôi (hơn 1.600 người) là 0,23–0,74%¹⁾.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

?????????????????

Dina Lešin Gaćina et al. Is Semaglutide Linked to NAION? A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports. 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

???????????????????????????????????????????????????????????????????????????

Triệu chứng chủ quan

• Giảm thị lực: Khởi phát cấp tính hoặc âm thầm. Có thể xảy ra một bên hoặc hai bên. Trong một tổng quan 296 ca, 44% có khởi phát âm thầm. Phân bố: cấp tính một bên 19%, âm thầm một bên 26%, cấp tính hai bên 10%, âm thầm hai bên 14%.
• Không triệu chứng: Có tới một phần ba bệnh nhân AAON không có triệu chứng chủ quan. Thường chỉ được phát hiện qua phù đĩa thị.
• Rối loạn sắc giác (dyschromatopsia): Được báo cáo trong một số trường hợp.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Các dấu hiệu lâm sàng chính của AAON được trình bày dưới đây.

• Phù đĩa thị: Gặp ở 85% trường hợp, hai phần ba là hai bên đồng thời. Phù đĩa kéo dài trung bình 3 tháng (tối đa 15 tháng) sau khi ngừng amiodarone.
• Sưng đĩa thị tuần tự: Mô hình “tuần tự” đã được báo cáo, trong đó sưng đĩa xuất hiện ở mắt đối diện 3–48 tuần sau khi khởi phát ở mắt đầu tiên¹⁾.
• Kèm theo lắng đọng giác mạc hình xoáy: Thường gặp đồng thời với độc tính thần kinh thị giác.

Năm phân loại lâm sàng của AAON

Patel và cộng sự đã đề xuất năm phân loại sau²⁾.

Thể khởi phát âm thầm

Phân loại phổ biến nhất: Biểu hiện phù gai thị hai bên đồng thời và tiến triển chậm. Thường có ít triệu chứng chủ quan.

Thể giống bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch

Phân loại phổ biến thứ hai: Biểu hiện mất thị lực cấp tính một bên hoặc hai bên, rất giống về mặt lâm sàng với bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch.

Thể sau nhãn cầu

Khó chẩn đoán nhất: Biểu hiện đáy mắt bình thường, cần chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm máu để chẩn đoán.

Các thể khác

Thể tăng áp lực nội sọ: Áp lực dịch não tủy vượt quá 200 mmH₂O.

Thể tiến triển chậm: Phù gai thị xuất hiện vài ngày đến vài tuần sau khi ngừng amiodarone.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

• Thời gian sử dụng amiodarone: Thời gian trung bình đến khi khởi phát AAON là 9 tháng (khoảng 1–84 tháng). Có báo cáo về trung vị khoảng 4 tháng²⁾. Nếu thời gian điều trị vượt quá trung vị 41 ngày, nguy cơ bệnh thần kinh thị giác tăng gấp 3,5 lần¹⁾.
• Liều tích lũy: Liều tích lũy và thời gian điều trị quan trọng hơn liều hàng ngày trong đánh giá nguy cơ¹⁾. Liều trung vị ở bệnh nhân có triệu chứng thị giác là 200 mg/ngày (khoảng 57–1.200 mg/ngày).
• Giới tính: Trong một đánh giá trên 296 ca, tuổi trung bình là 66, 74% là nam giới. Nam giới có nguy cơ cao gấp khoảng 3 lần so với nữ giới ¹⁾.
• Tăng huyết áp: Ở nam giới, sử dụng amiodarone và tăng huyết áp là các yếu tố nguy cơ đáng kể đối với bệnh thần kinh thị giác ¹⁾.
• Có các yếu tố nguy cơ tim mạch kèm theo: Nhiều bệnh nhân dùng amiodarone có các yếu tố nguy cơ tim mạch, điều này cũng làm tăng nguy cơ phát triển bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch (NA-AION). Các đặc điểm của NA-AION liên quan đến amiodarone bao gồm: khởi phát hai bên, khởi phát âm thầm, khiếm khuyết thị trường tổng quát (không phải bán manh ngang), và phù gai thị kéo dài hàng tháng.

Phòng ngừa và Chăm sóc Hàng ngày

Khuyến cáo nên đánh giá nhãn khoa định kỳ trong năm đầu tiên sau khi bắt đầu dùng amiodarone, sau đó kiểm tra hàng năm. Nếu bạn cảm thấy thay đổi thị lực (mờ, thay đổi nhận thức màu sắc), hãy đến gặp bác sĩ nhãn khoa ngay lập tức.

Q Giảm liều amiodarone có làm giảm nguy cơ bệnh thần kinh thị giác không?

A

Liều hàng ngày không phải là yếu tố nguy cơ đáng kể, trong khi liều tích lũy và thời gian điều trị được coi là quan trọng hơn ¹⁾. Các báo cáo chỉ ra rằng vượt quá thời gian điều trị trung bình 41 ngày làm tăng nguy cơ lên 3,5 lần, do đó cần theo dõi ngay cả khi sử dụng ngắn hạn.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

AAON là chẩn đoán lâm sàng và không có tiêu chuẩn chẩn đoán khách quan nào được thiết lập.

Các Dấu hiệu Lâm sàng Nghi ngờ AAON

Nghi ngờ AAON khi có các dấu hiệu sau đây kết hợp:

• Khởi phát âm thầm
• Tiến triển chậm
• Phù gai thị kéo dài (kéo dài vài tháng ngay cả sau khi ngừng amiodarone)
• Hõm lớn ở mắt đối diện (hình thái đĩa thị không có nguy cơ)
• Rối loạn chức năng thần kinh thị giác nhẹ (thị lực 20/40 hoặc tốt hơn, RAPD ≤ 0,9 đơn vị log)

Tất cả bệnh nhân NA-AION cần được hỏi về tiền sử sử dụng amiodarone, nếu có thì cần báo cho bác sĩ tim mạch. Bệnh thần kinh thị giác do thuốc cần được chú ý dựa trên tiền sử dùng thuốc và nghi ngờ trước tiên.

Phân biệt với Bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch

Phân biệt giữa AAON và bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch là thách thức lâm sàng lớn nhất. Bảng dưới đây trình bày các điểm phân biệt chính.

Điểm phân biệt	Bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch	AAON
Cách khởi phát	Cấp tính – vài ngày đến vài tuần	Âm thầm đến cấp tính
Hình thái đĩa thị	Đĩa có nguy cơ (đĩa nhỏ)	Không có hình thái đặc hiệu
Thời gian phù đĩa thị	Biến mất trong 2–6 tuần	Kéo dài 1–15 tháng
Bên	Thường một bên	Thường hai bên

Phân biệt với Viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA)

Cũng cần thận trọng khi phân biệt với viêm động mạch tế bào khổng lồ. Một trường hợp nam giới 72 tuổi đang dùng amiodarone nghi ngờ AAON, nhưng viêm động mạch tế bào khổng lồ đã được xác nhận bằng sinh thiết động mạch thái dương ³⁾. Trong viêm động mạch tế bào khổng lồ, sinh thiết có thể dương tính ngay cả khi ESR và CRP bình thường ³⁾. Ngoài ra, trong viêm động mạch tế bào khổng lồ, MRI có thể cho thấy tăng cường độ tương phản của bao thần kinh thị giác (viêm quanh thần kinh thị giác), một dấu hiệu chưa được báo cáo trong AAON ³⁾.

Xét nghiệm hình ảnh và chức năng

• Chụp mạch huỳnh quang đáy mắt: Để xác nhận phù gai thị hai bên và xuất huyết bề mặt gai thị.
• Thị trường kế Humphrey: Cho thấy khuyết thị trường bán manh đến ám điểm trung tâm.
• MRI: Thường bình thường trong AAON, không có tăng cường độ tương phản của thần kinh thị giác. Trong các trường hợp nghi ngờ viêm động mạch tế bào khổng lồ, kiểm tra sự hiện diện của tăng cường bao thần kinh thị giác (viêm quanh thần kinh thị giác) ³⁾.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Nguyên tắc điều trị bệnh thần kinh thị giác do thuốc là ngừng thuốc nghi ngờ.

Quyết định ngừng Amiodarone

Vì amiodarone được sử dụng để điều trị rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng, không thể ngừng thuốc một cách nhẹ dạ. Xử trí theo các bước sau.

• Hội chẩn khẩn cấp với bác sĩ tim mạch: Thảo luận về khả năng chuyển sang thuốc thay thế hoặc triệt đốt qua catheter với bác sĩ tim mạch.
• Nếu chỉ có thoái hóa giác mạc dạng xoáy: Thông thường có thể tiếp tục dùng amiodarone.
• Nếu xảy ra AAON: Cần thảo luận cẩn thận về rủi ro và lợi ích của việc tiếp tục dùng thuốc giữa bác sĩ tim mạch, bác sĩ nhãn khoa và bệnh nhân.
• Nếu có bệnh thần kinh thị giác từ trước: Một số chuyên gia khuyến cáo tránh sử dụng amiodarone.

Kết quả sau khi ngừng thuốc

Kết quả thị lực sau khi ngừng thuốc như sau:

• Cải thiện thị lực: 58%
• Không thay đổi: 21%
• Suy giảm thị lực thêm: 21%
• Mù hợp pháp (dưới 20/200 ở một hoặc cả hai mắt): 20%

Hiện không có liệu pháp thuốc nào được thiết lập cho AAON.

Lưu ý và tác dụng phụ của điều trị

Khoảng 21% trường hợp bị suy giảm thị lực thêm ngay cả sau khi ngừng amiodarone. Phù gai thị có thể kéo dài đến 15 tháng sau khi ngừng thuốc, do đó cần theo dõi nhãn khoa dài hạn. Thời gian bán hủy của amiodarone rất dài (20-100 ngày), thuốc tồn tại trong cơ thể lâu sau khi ngừng ¹⁾.

Q Thị lực có cải thiện nếu ngừng amiodarone không?

A

Sau khi ngừng amiodarone, thị lực chỉ cải thiện ở 58% trường hợp, không thay đổi ở 21%, suy giảm thêm ở 21%, và 20% đạt mức mù hợp pháp (dưới 20/200). Ngoài ra, thời gian bán hủy dài (20-100 ngày) có nghĩa là thuốc vẫn tồn tại trong cơ thể sau khi ngừng ¹⁾.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Cơ chế chính của AAON được cho là tổn thương sợi trục liên quan đến phospholipidosis (phospholipidosis).

• Rối loạn chức năng lysosome: Amiodarone ức chế sphingomyelinase lysosome, gây ra bệnh phospholipidosis ¹⁾.
• Tích tụ thể vùi dạng phiến: Các thể vùi dạng phiến trong bào tương tích tụ có chọn lọc trong các sợi trục dày của thần kinh thị giác. Những thay đổi tương tự cũng được thấy ở sợi trục và tế bào Schwann của thần kinh ngoại biên trong bệnh thần kinh ngoại biên do amiodarone.
• Rối loạn dòng chảy sợi trục: Các thể dạng phiến làm giảm dòng chảy sợi trục cả về cơ học và sinh hóa, được cho là cơ chế gây tổn thương thần kinh thị giác ¹⁾. Rối loạn này có thể gây phù gai thị.
• Stress oxy hóa và apoptosis: Amiodarone kích thích tổng hợp H₂O₂ ty thể và hình thành các gốc oxy hóa hoạt động, dẫn đến tổn thương tế bào do oxy hóa ¹⁾.
• Ảnh hưởng lên tế bào hạch võng mạc: Trong thí nghiệm trên chuột, đã xác nhận apoptosis tế bào hạch võng mạc và giảm sóng a và b trên điện võng mạc đồ ¹⁾.

Q Amiodarone gây tổn thương thần kinh thị giác bằng cơ chế nào?

A

Amiodarone ức chế sphingomyelinase lysosome, gây phospholipidosis, dẫn đến tích tụ thể vùi dạng phiến trong sợi trục thần kinh thị giác ¹⁾. Sự tích tụ này cản trở dòng chảy sợi trục, gây phù gai thị, cùng với tổn thương tế bào do stress oxy hóa, làm suy giảm chức năng thần kinh thị giác.

---

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Dành cho bệnh nhân: Vui lòng đọc

Nội dung dưới đây hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là phương pháp điều trị tiêu chuẩn có sẵn tại các bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho chuyên gia về các phát triển y tế trong tương lai.

Tác dụng bảo vệ của IGF-1

Liao và cộng sự (2007) đã chỉ ra trên mô hình tế bào RPE rằng IGF-1 bảo vệ tế bào RPE khỏi stress oxy hóa và apoptosis do amiodarone gây ra thông qua con đường PI3K/Akt ¹⁾. Khả năng sống của tế bào RPE giảm phụ thuộc nồng độ do amiodarone (LC50 = 50 μM), và IGF-1 ức chế điều này. Ức chế con đường MAPK không ảnh hưởng đến tác dụng bảo vệ ¹⁾.

Tác dụng của IGF-1 lên tế bào hạch võng mạc

Nghiên cứu trên chuột năm 2017 cho thấy amiodarone ảnh hưởng đến lớp tế bào hạch võng mạc, và IGF-1 đảo ngược tác dụng này ¹⁾. Ứng dụng tương lai của IGF-1 trong điều trị AAON cần được nghiên cứu thêm.

Tranh luận về thực thể bệnh của AAON

Trong thử nghiệm tiến cứu mù đôi của Mindel và cộng sự (2007) (hơn 1.600 người, thời gian điều trị trung bình 45,5 tháng), không có báo cáo nào về mất thị lực hai bên, và tỷ lệ mắc hàng năm ước tính tối đa là 0,23–0,74% ¹⁾. Điều này mâu thuẫn với các báo cáo hồi cứu trước đây (0,36–2%), và cuộc tranh luận vẫn tiếp diễn về việc liệu AAON có phải là một thực thể bệnh độc lập khác biệt về mặt lâm sàng với bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch hay không.

Vai trò của MRI trong chẩn đoán phân biệt với viêm động mạch tế bào khổng lồ

Trong các trường hợp viêm động mạch tế bào khổng lồ, hình ảnh MRI cho thấy tăng cường bao thần kinh thị giác (viêm quanh thần kinh thị giác) được báo cáo ở 57–78% trường hợp, một dấu hiệu không được báo cáo ở AAON ³⁾. Trong tương lai, đánh giá có hệ thống các dấu hiệu MRI ở các trường hợp nghi ngờ AAON có thể góp phần cải thiện độ chính xác của chẩn đoán phân biệt.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Mitchell R, Chacko J. Clinical and Mechanistic Review of Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Biomolecules. 2022;12:1298.
2. Patel S, Mahmood R. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy in a Patient With Associated Arrhythmia. Cureus. 2024;16(3):e55819.
3. Tseng AM, Bindiganavile SH, Bhat N, Divatia MK, Lee AG. Optic Perineuritis Distinguishing Arteritic Ischaemic from Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(5):329-333.