Bệnh võng mạc và thần kinh thị giác liên quan tự miễn (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON) là một bệnh mắt tự miễn hiếm gặp, đặc trưng bởi suy giảm thị lực không đau, thường hai bên. Định nghĩa cốt lõi là có bằng chứng về cả bệnh võng mạc và bệnh thần kinh thị giác mà không có bằng chứng về quá trình tân sinh. Còn được gọi là Bệnh võng mạc tự miễn (AIR) hoặc Bệnh võng mạc và thần kinh thị giác tự miễn không do u.
Dịch tễ học của ARRON rất hiếm đến mức không rõ số liệu chính xác. Theo báo cáo của Keltner và cộng sự, 12 bệnh nhân ARRON đã được mô tả, thường gặp ở nữ giới, tuổi khởi phát trung bình là 50 (khoảng 37–75 tuổi).
Các bệnh cận u có biểu hiện lâm sàng tương tự ARRON bao gồm Bệnh võng mạc liên quan ung thư (CAR) và Bệnh võng mạc liên quan u hắc tố (MAR). CAR là một hội chứng cận u, trong đó tự kháng thể chống lại kháng nguyên đặc hiệu võng mạc (recoverin) được biểu hiện lạc chỗ trong khối u gây tổn thương tế bào cảm thụ võng mạc. MAR liên quan đến u hắc tố ác tính da và có sự tham gia của tự kháng thể chống lại tế bào lưỡng cực võng mạc. Khác với hai bệnh này, ARRON không có khối u ác tính.
ARRON được chẩn đoán với giả định không có khối u ác tính. CAR là hội chứng cận ung thư, và sự hiện diện của khối u ác tính là điều kiện bắt buộc. Vì hình ảnh lâm sàng của hai bệnh tương tự nhau, chẩn đoán ARRON đòi hỏi phải sàng lọc khối u ác tính triệt để. Xem phần “Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm” để biết chi tiết.
Các triệu chứng của ARRON tiến triển âm thầm, do đó việc đi khám thường bị trì hoãn.
Bệnh lý tế bào hình sao GFAP là một khái niệm bệnh quan trọng liên quan đến ARRON. Trong một phân tích lớn trên 592 bệnh nhân, 25% có liên quan đến hệ thống thị giác.
Các triệu chứng thường tiến triển âm thầm, dẫn đến việc đi khám bị trì hoãn. Do diễn biến hai bên và không đau, bất thường có thể bị coi là nhẹ ngay cả khi được nhận thấy. Sự kết hợp của hiện tượng nhìn thấy ánh sáng, quáng gà và khiếm khuyết thị trường nên được khuyến khích đi khám bác sĩ chuyên khoa mắt sớm.
Sinh lý bệnh của ARRON được cho là liên quan đến các tự kháng thể chống lại dây thần kinh thị giác và võng mạc có khả năng gây bệnh. Tuy nhiên, vẫn còn tranh luận liệu các tự kháng thể này có gây bệnh, là hiện tượng đi kèm, hay là phản ứng miễn dịch bình thường sau khi võng mạc bị phơi bày, một vị trí có đặc quyền miễn dịch.
Chẩn đoán ARRON dựa trên sự kết hợp của nhiều xét nghiệm.
Để chẩn đoán xác định ARRON, sử dụng các tiêu chuẩn sau.
4 mục bắt buộc (phải đáp ứng tất cả)
| Mục | Nội dung |
|---|---|
| 1 | Suy giảm thị lực được chứng minh bằng kiểm tra thị lực và thị trường |
| 2 | Không phát hiện khối u ác tính sau đánh giá toàn diện |
| 3 | Bằng chứng về bất thường ở dây thần kinh thị giác hoặc võng mạc |
| 4 | Không có nguyên nhân cụ thể nào được xác định |
Thêm vào đó, đáp ứng một trong các tiêu chuẩn sau
Yếu tố điều chỉnh: Loại A (kèm bệnh tự miễn khác) và Loại B (không kèm).
Phát hiện GFAPα-IgG trong dịch não tủy hoặc huyết thanh là bắt buộc. Chẩn đoán dựa trên kết hợp với biểu hiện lâm sàng của viêm màng não, viêm não, viêm tủy và phù gai thị. Trên MRI não, tín hiệu tăng cao hai bên ở đồi thị sau là dấu hiệu đặc trưng.
Dưới đây là các bệnh quan trọng cần phân biệt với ARRON.
CAR
Bệnh võng mạc liên quan đến ung thư: Giảm lan tỏa trên điện võng đồ (giảm cả sóng a và b).
U nguyên phát: Ung thư phổi (tế bào nhỏ) là phổ biến nhất. Triệu chứng mắt thường xuất hiện trước khi phát hiện ung thư nguyên phát.
Tự kháng thể: Kháng thể kháng recoverin là đại diện.
MAR
Bệnh võng mạc liên quan đến u hắc tố: Điện võng đồ âm tính (sóng a gần như bình thường, sóng b mất) là đặc trưng, cho thấy tổn thương tế bào lưỡng cực.
Bệnh nền: Nhiều trường hợp đã được chẩn đoán u hắc tố da trước đó. Thường gặp ở nam giới.
Tự kháng thể: TRPM1 là mục tiêu.
Viêm dây thần kinh thị giác và các bệnh liên quan
Viêm dây thần kinh thị giác điển hình: Khởi phát cấp tính kèm đau khi cử động mắt. Thường gặp ở phụ nữ 15–45 tuổi.
MOG-ON: Viêm thần kinh thị giác hai bên và phù gai thị. Hai bên trong 31-84% trường hợp.
NMOSD (kháng thể AQP4): Viêm thần kinh thị giác dọc rộng kèm viêm tủy cắt ngang.
Bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch (NAION): Mất thị lực cấp tính một bên không đau. Có đĩa thị nguy cơ làm nền.
Các chẩn đoán phân biệt khác bao gồm AZOOR (thường gặp ở phụ nữ trẻ cận thị với giảm thị lực cấp tính, khiếm khuyết thị trường và ảo giác thị giác).
Phát hiện tự kháng thể chỉ là hỗ trợ chẩn đoán, không phải chẩn đoán xác định. Liệu kháng thể có gây bệnh hay là hiện tượng đi kèm vẫn đang được tranh luận, và đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán Oyama là yêu cầu để chẩn đoán xác định. Ngoài ra, hiệu giá kháng thể dao động theo hoạt động bệnh, do đó cần đánh giá bằng ba lần đo trở lên.
Không có sự đồng thuận về điều trị ARRON. Dưới đây là các lựa chọn điều trị tiêu biểu hiện tại.
| Phương pháp điều trị | Phân loại | Ghi chú |
|---|---|---|
| Liệu pháp steroid toàn thân | Lựa chọn đầu tay | Chỉ áp dụng cho ARRON |
| Methotrexate | Thuốc điều hòa miễn dịch | Được xem xét trong trường hợp kháng steroid |
| Cyclophosphamide | Thuốc điều hòa miễn dịch | Được xem xét trong trường hợp kháng steroid |
| Rituximab | Thuốc sinh học | Hiệu quả được chứng minh ở mức báo cáo ca bệnh |
| IVIG (Immunoglobulin tĩnh mạch) | Được xem xét trong trường hợp khó trị | Trường hợp kháng steroid và thuốc điều hòa miễn dịch |
| PLEX (Thay huyết tương) | Được xem xét trong trường hợp khó trị | Trường hợp kháng steroid và thuốc điều hòa miễn dịch |
| Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân | Biện pháp cuối cùng | Có báo cáo một ca bệnh |
Nếu có bệnh tự miễn kèm theo, ưu tiên điều trị bệnh đó.
Điều trị bệnh lý tế bào hình sao GFAP: Khoảng 70% đáp ứng nhanh với liều cao corticosteroid và có diễn tiến một pha. Các trường hợp có NMDA-R-IgG hoặc ung thư có xu hướng không đáp ứng với điều trị đầu tay. Tái phát được báo cáo ở khoảng 18% bệnh nhân có dữ liệu theo dõi.
Vì không có đồng thuận điều trị được thiết lập, hiệu quả khác nhau tùy từng trường hợp. Trong khi một số trường hợp đáp ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch, các trường hợp khác được báo cáo là kháng trị. Trong tiêu chuẩn chẩn đoán của Oyama, “đáp ứng với điều trị điều hòa miễn dịch” là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán hỗ trợ, và bản thân khả năng đáp ứng điều trị có thể góp phần vào chẩn đoán.
Vai trò của tự kháng thể trong ARRON vẫn còn đang tranh luận. Chưa xác định được chúng có tính gây bệnh, là hiện tượng kèm theo, hay là phản ứng miễn dịch bình thường sau khi võng mạc (vị trí đặc quyền miễn dịch) bị lộ ra.
Cơ chế của CAR
Giả thuyết con đường: biểu hiện lạc chỗ của kháng nguyên đặc hiệu khối u → kích hoạt cơ chế miễn dịch thích ứng → sản xuất tự kháng thể chống lại kháng nguyên đặc hiệu võng mạc (recoverin) → tổn thương tế bào cảm thụ ánh sáng võng mạc. Các mục tiêu tự kháng thể chính trong CAR là recoverin (protein gắn Ca²⁺), hsc70 (heat-shock-cognate-protein 70) và enolase.
Cơ chế của MAR
Tự kháng thể chống lại tế bào lưỡng cực võng mạc có liên quan, và sự tham gia của TRPM1 (Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 1) được gợi ý. Mô hình điện võng đồ âm tính (giảm đáng kể sóng b) phản ánh tổn thương tế bào lưỡng cực này.
Cơ chế của bệnh lý tế bào hình sao GFAP
Vì GFAPα-IgG nằm trong tế bào, bản thân kháng thể có khả năng không có tính gây bệnh trực tiếp. Phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T chống lại tế bào hình sao được cho là cơ chế tổn thương chính. Các yếu tố kích hoạt bệnh là u quái buồng trứng (tiết GFAPα lạc chỗ) hoặc vô căn.
Cơ chế liên quan đến ICI
Là phản ứng Loại 3 do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), được cho là xảy ra theo trình tự: kích hoạt tế bào T → tăng sinh dòng tế bào B → sản xuất tự kháng thể → tiến triển thành AIR, CAR và MAR. Ức chế CTLA-4 gây tăng sinh tế bào T không đặc hiệu, ức chế tế bào T điều hòa và kích hoạt tế bào B, trong khi ức chế PD-1 kích thích các quần thể tế bào T ít dòng tại mô đích.
Với sự phổ biến của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), các trường hợp mắc AIR, CAR và MAR sau khi sử dụng ICI đã được báo cáo. Đối với bệnh nhân điều trị bằng ICI, việc theo dõi nhãn khoa định kỳ trở thành thách thức trong tương lai.
Trên mô hình chuột CAR sử dụng kháng thể kháng recoverin và kháng hsc70, đã gợi ý rằng thuốc chẹn kênh canxi có thể có hiệu quả. Cần nghiên cứu thêm để ứng dụng lâm sàng.
Một đánh giá lớn trên 592 người cho thấy ở bệnh nhân chỉ dương tính huyết thanh, không có sự khác biệt lớn về kiểu hình giữa người lớn và trẻ em. Ý kiến chuyên gia chỉ ra rằng trong các trường hợp viêm dây thần kinh thị giác hai bên nặng với kháng thể AQP4 âm tính, nên thực hiện xét nghiệm kháng thể GFAP trong dịch não tủy.
Oyama Y, Burt RK, Thirkill C, Hanna E, Merrill K, Keltner J. A case of autoimmune-related retinopathy and optic neuropathy syndrome treated by autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Neuroophthalmology. 2009;29(1):43-49. PMID: 19458576
Modjtahedi BS, Palestine AG, Jampol LM, et al. Guidelines for the Diagnosis, Management, and Study of Autoimmune Retinopathy from the American Academy of Ophthalmology’s Task Force. Ophthalmology Retina. 2025. PMID: 40180315
Kalogeropoulos D, Lotery AJ, Pavesio C, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune retinopathy: review of current approaches. International Ophthalmology. 2025;45:341. PMID: 40824502
Braithwaite T, Vugler A, Tufail A. Autoimmune retinopathy. Ophthalmologica. 2012;228(3):131-142. PMID: 22846442
Almarzouqi SJ, Morgan ML, Carvounis PE, Lee AG. Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy Accompanied by Anti-GAD Antibodies. Neuroophthalmology. 2015;39(6):288-292. PMID: 27928356
Greco G, Masciocchi S, Diamanti L, et al. Visual System Involvement in Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: Two Case Reports and a Systematic Literature Review. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2023;10(5):e200146. PMID: 37582612
Maleki A, Lamba N, Ma L, Lee S, Schmidt A, Foster CS. Rituximab as a monotherapy or in combination therapy for the treatment of non-paraneoplastic autoimmune retinopathy. Clinical Ophthalmology. 2017;11:377-385. PMID: 28255228
Frohman L, Dellatorre K, Turbin R, Bielory L. Clinical characteristics, diagnostic criteria and therapeutic outcomes in autoimmune optic neuropathy. British Journal of Ophthalmology. 2009;93(12):1660-1666. PMID: 19692378
