自身免疫相关性视网膜病变和视神经病变（ARRON）

一目了然的要点

1. 什么是自身免疫相关性视网膜病变和视神经病变（ARRON）？

自身免疫相关性视网膜病变和视神经病变（Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON）是一种罕见的自身免疫性眼病，特征为无痛性、通常双眼的视力障碍。定义的核心是同时存在视网膜病变和视神经病变的证据，且无肿瘤性过程的证据。它也被称为自身免疫性视网膜病变（AIR）或非副肿瘤性自身免疫性视网膜病变和视神经病变。

ARRON的流行病学因罕见而不确切。根据Keltner等人的报告，描述了12例ARRON患者，女性多见，平均发病年龄为50岁（范围37-75岁）。

与ARRON临床表现相似的副肿瘤性疾病包括癌症相关性视网膜病变（CAR）和黑色素瘤相关性视网膜病变（MAR）。CAR是一种副肿瘤综合征，由肿瘤组织异位表达的视网膜特异性抗原（恢复蛋白）的自身抗体导致视网膜感光细胞损伤。MAR与皮肤恶性黑色素瘤相关，涉及针对视网膜双极细胞的自身抗体。与这些不同，ARRON不伴恶性肿瘤。

Q ARRON与癌症相关性视网膜病变（CAR）如何区分？

ARRON的诊断前提是不伴有恶性肿瘤。CAR是副肿瘤综合征，恶性肿瘤的存在是必要条件。由于两者的临床表现相似，ARRON的诊断需要进行彻底的恶性肿瘤筛查。详情请参见“诊断与检查方法”一节。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

ARRON的症状隐匿进展，因此患者常常延迟就医。

视力障碍：双眼性、亚急性、无痛性、左右不对称的视力障碍。矫正视力从20/20（1.0）到无光感不等。
闪光感：出现闪光等阳性视觉现象。
夜盲（暗处视物困难）：由于暗适应障碍所致。
昼盲：在明亮环境下可能出现视力下降。
视野缺损：可表现为中心暗点、旁中心暗点、中间周边暗点等形态。
色觉异常：出现颜色辨别困难。
畏光：强烈感觉刺眼。

临床所见

视力：矫正视力从1.0到无光感范围广泛。
RAPD（相对性传入瞳孔缺损）：在单眼或双眼不对称的情况下观察到。
视野检查：自动视野计确认中心、旁中心、中间周边缺损。
前部和后部葡萄膜炎：使用裂隙灯检查有无炎症体征。
眼底表现：可见视盘苍白及非特异性视网膜和RPE改变。
囊样黄斑水肿（CME）：可能合并出现。

GFAP星形细胞病的眼部表现

GFAP星形细胞病是与ARRON相关的重要疾病概念。在592人的大规模分析中，25%的患者有视觉系统受累。

双侧视盘水肿：最常见的眼部表现，半数以上无症状。
视觉症状：17%出现视物模糊和一过性视力丧失。
真性视神经炎：6%可见。
与复发的关系：有视觉表现的患者复发率显著更高（35%对11%）。

Q ARRON的症状是否进展缓慢，导致就诊延迟？

症状常隐匿性进展，容易延迟就诊。由于是双眼性且无痛性病程，即使察觉到异常也往往被认为轻微。如果出现闪光感、夜盲和视野缺损的组合，建议尽早到眼科专科就诊。

3. 病因和风险因素

ARRON的病理生理学推测为针对视神经和视网膜的自身抗体具有致病性。然而，这些自身抗体是致病性的、伴随现象，还是免疫豁免部位视网膜暴露后的正常免疫反应，仍存在争议。

自身抗体的靶抗原：23kDa视网膜抗原和恢复蛋白（recoverin）很可能来源于恶性肿瘤。
CAR相关抗体：恢复蛋白、hsc70（热休克同源蛋白70）和烯醇化酶已被报道为代表性自身抗体。
MAR相关抗体：TRPM1作为双极细胞的自身抗体靶点参与其中。
合并自身免疫性疾病：Ferreyra等人的报告显示，ARRON患者中其他自身免疫性疾病和家族史（SLE、克罗恩病、哮喘、多发性硬化症）更为常见。
GFAP星形细胞病的机制：由GFAPα-IgG自身抗体定义。抗体本身位于细胞内，因此可能不具有致病性，推测存在针对星形细胞的T细胞介导免疫反应。触发因素包括卵巢畸胎瘤（异位GFAPα分泌）或特发性原因。
免疫检查点抑制剂（ICI）：ICI导致的免疫系统脱抑制可能引发自身抗体出现，并进展为AIR、CAR或MAR。

4. 诊断与检查方法

主要检查

ARRON的诊断基于多种检查的综合判断。

视网膜电图（ERG）：最重要的客观检查。全视野和多焦ERG异常是视网膜病变的依据。CAR表现为a波和b波均降低（ERG平坦化），MAR表现为负波型ERG（a波基本正常，b波显著降低），反映双极细胞功能障碍。ARRON表现为暗适应、明适应和双极细胞反应的各种异常。
OCT（光学相干断层扫描）：用于评估视神经和视网膜的结构病理。
增强MRI（脑部和眼眶）：使用钆对比剂排除压迫性病变和其他病因。
血清抗体检测：测量抗恢复蛋白抗体、抗α-烯醇化酶抗体、抗Müller细胞抗体、抗GAD抗体等。结果随病情波动，需测量至少3次。
恶性肿瘤筛查：确诊ARRON必须彻底排除恶性肿瘤。约半数CAR患者的视觉症状先于肿瘤发现。小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌是最常见的原发部位。

Oyama等人的诊断标准（2009年）

ARRON的确诊采用以下标准。

必须满足的4个项目（全部满足）

项目	内容
1	通过视力和视野检查证实的视力障碍
2	广泛评估未发现恶性肿瘤
3	视神经或视网膜异常的证据
4	无明确原因

加上以下任意一项

(a) 针对视网膜或视神经抗原的血清自身抗体
(b) 对免疫调节治疗有反应

修饰因子：分为A型（伴有其他自身免疫疾病）和B型（不伴有）。

GFAP星形细胞病的诊断

脑脊液或血清中检测到GFAPα-IgG是必需的。结合脑膜炎、脑炎、脊髓炎、视乳头水肿的临床表现进行诊断。脑MRI上，丘脑后部双侧高信号是特征性表现。

鉴别诊断

需要与ARRON鉴别的重要疾病如下所示。

CAR

癌相关性视网膜病变：弥漫性视网膜电图降低（a波和b波均降低）。

原发肿瘤：肺癌（小细胞癌）最常见。眼部症状常先于原发癌的发现。

自身抗体：抗恢复蛋白抗体是代表性抗体。

MAR

黑色素瘤相关性视网膜病变：特征性表现为负性视网膜电图（a波基本正常，b波消失），提示双极细胞功能障碍。

背景疾病：多数病例有皮肤黑色素瘤的既往诊断。男性多见。

自身抗体：靶点为TRPM1。

视神经炎及相关疾病

典型视神经炎：急性发作，伴有眼球运动痛。好发于15-45岁女性。

MOG-ON：双侧视神经炎、视乳头水肿。31%~84%为双侧性。

NMOSD（AQP4抗体）：伴有纵向广泛性视神经炎和横贯性脊髓炎。

非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）：急性单眼无痛性视力障碍。存在视盘危险因素。

其他鉴别诊断包括AZOOR（急性视力下降、视野缺损、闪光感，好发于近视的年轻女性）。

Q 如果发现自身抗体，能否确诊ARRON？

自身抗体的检测仅作为诊断辅助，不能确诊。抗体是否具有致病性还是伴随现象仍在讨论中，满足Oyama等人的诊断标准是确诊的必要条件。抗体滴度随病情波动，需测量三次以上进行评估。

5. 标准治疗方法

ARRON的治疗尚无共识。以下是目前代表性的治疗选择。

治疗方法	定位	备注
全身性类固醇	一线选择	仅限于ARRON应用
甲氨蝶呤	免疫调节剂	用于类固醇抵抗病例
环磷酰胺	免疫调节药	用于类固醇抵抗病例的考虑
利妥昔单抗	生物制剂	在病例报告水平上显示出有效性
IVIG（静脉注射免疫球蛋白）	用于难治性病例的考虑	类固醇/免疫调节药抵抗病例
PLEX（血浆置换）	用于难治性病例的考虑	类固醇/免疫调节药抵抗病例
自体造血干细胞移植	最后手段	有1例病例报告

如果存在并存的自身免疫性疾病，应优先治疗该疾病。

GFAP星形细胞病的治疗：约70%的患者对大剂量类固醇迅速反应，呈单相病程。伴有NMDA-R-IgG或癌症的病例往往对一线治疗无反应。在有随访数据的患者中，约18%报告复发。

Q ARRON的治疗效果如何？

由于没有既定的治疗共识，效果因病例而异。有些病例对免疫抑制治疗有效，而另一些则报告治疗抵抗。在Oyama等人的诊断标准中，“对免疫调节治疗的反应”是辅助诊断标准之一，治疗反应性本身可能有助于诊断。

6. 病理生理学与详细发病机制

自身抗体在ARRON中的作用仍存在争议。它们是否具有致病性、是伴随现象，还是视网膜（免疫豁免部位）暴露后产生的正常免疫反应，尚未确定。

CAR的发病机制

推测的途径是：肿瘤特异性抗原的异位表达→适应性免疫机制的激活→针对视网膜特异性抗原（恢复蛋白）的自身抗体产生→视网膜感光细胞损伤。CAR中的主要自身抗体靶点是恢复蛋白（Ca²⁺结合蛋白）、hsc70（热休克同源蛋白70）和烯醇化酶。

MAR的发病机制

涉及针对视网膜双极细胞的自身抗体，并提示TRPM1（瞬时受体电位阳离子通道，亚家族M，成员1）的参与。负性视网膜电图模式（b波显著降低）反映了这种双极细胞功能障碍。

GFAP星形细胞病的发病机制

由于GFAPα-IgG位于细胞内，抗体本身不太可能直接致病。T细胞介导的针对星形细胞的免疫反应被推测为主要损伤机制。疾病触发因素为卵巢畸胎瘤（异位GFAPα分泌）或特发性。

ICI相关的发病机制

作为免疫检查点抑制剂（ICI）引起的3型反应，推测其过程为：T细胞激活→B细胞克隆增殖→自身抗体产生→进展为AIR、CAR、MAR。CTLA-4抑制导致非特异性T细胞增殖、Treg抑制和B细胞激活，而PD-1抑制则刺激靶组织中的寡克隆T细胞群体。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

ICI相关自身免疫性视网膜病变

随着免疫检查点抑制剂（ICI）的普及，使用ICI后出现AIR、CAR、MAR的病例已有报道。接受ICI治疗的患者进行眼科定期监测将是未来的课题。

CAR模型中钙拮抗剂的研究

在使用抗恢复蛋白抗体和抗hsc70抗体的CAR模型大鼠中，钙拮抗剂可能有效。临床应用于仍需进一步研究。

GFAP星形细胞病的大规模分析

一项592人的大规模综述显示，仅血清阳性的患者在成年期和儿童期的表型无显著差异。专家意见指出，在AQP4抗体阴性且重度双侧视神经炎的病例中，建议进行GFAP脑脊液抗体检测。

8. 参考文献

Oyama Y, Burt RK, Thirkill C, Hanna E, Merrill K, Keltner J. A case of autoimmune-related retinopathy and optic neuropathy syndrome treated by autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Neuroophthalmology. 2009;29(1):43-49. PMID: 19458576
- ARRONの診断基準（必須4項目+補助基準）を提唱した原著論文。自家造血幹細胞移植による治療例も報告。
Modjtahedi BS, Palestine AG, Jampol LM, et al. Guidelines for the Diagnosis, Management, and Study of Autoimmune Retinopathy from the American Academy of Ophthalmology’s Task Force. Ophthalmology Retina. 2025. PMID: 40180315
- 米国眼科学会タスクフォースによる最新の診断ガイドライン。Probable/Possible/Unlikely AIRの3分類による標準化を提唱。
Kalogeropoulos D, Lotery AJ, Pavesio C, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune retinopathy: review of current approaches. International Ophthalmology. 2025;45:341. PMID: 40824502
- 2025年の総説。診断基準・抗体検査・治療プロトコルに関する国際的コンセンサスの欠如と今後の研究課題を整理。
Braithwaite T, Vugler A, Tufail A. Autoimmune retinopathy. Ophthalmologica. 2012;228(3):131-142. PMID: 22846442
- CAR・MAR・非腫瘍随伴性AIRの臨床像、診断、抗体検査、治療を包括的にレビューした総説。
Almarzouqi SJ, Morgan ML, Carvounis PE, Lee AG. Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy Accompanied by Anti-GAD Antibodies. Neuroophthalmology. 2015;39(6):288-292. PMID: 27928356
- 抗GAD抗体陽性ARRONの稀な症例報告。20kDa視神経抗原・40kDa/62kDa網膜抗原に対する反応性を示した。
Greco G, Masciocchi S, Diamanti L, et al. Visual System Involvement in Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: Two Case Reports and a Systematic Literature Review. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2023;10(5):e200146. PMID: 37582612
- 592例の系統的レビュー。視覚系関与は25%、両側性視神経乳頭浮腫が最多で半数以上が無症状。視覚症状あり群で再発率が有意に高い（35%対11%）。
Maleki A, Lamba N, Ma L, Lee S, Schmidt A, Foster CS. Rituximab as a monotherapy or in combination therapy for the treatment of non-paraneoplastic autoimmune retinopathy. Clinical Ophthalmology. 2017;11:377-385. PMID: 28255228
- 非腫瘍随伴性AIR 6例におけるリツキシマブ治療成績。75%で視力・視野・網膜電図の安定または改善を確認。
Frohman L, Dellatorre K, Turbin R, Bielory L. Clinical characteristics, diagnostic criteria and therapeutic outcomes in autoimmune optic neuropathy. British Journal of Ophthalmology. 2009;93(12):1660-1666. PMID: 19692378
- 自己免疫性視神経症9例の臨床的特徴と治療成績。ステロイド・メトトレキサート・IVIG・シクロホスファミド・クロラムブシルなどの治療戦略を検討。