副肿瘤综合征的眼部症状

一目了然的要点

1. 副肿瘤综合征的眼部症状是什么

副肿瘤综合征（paraneoplastic syndromes; PNS）是指并非由肿瘤组织或其转移直接引起，而是由于宿主免疫系统对肿瘤相关抗原产生交叉反应，攻击正常组织所导致的一组综合征。在眼科领域，视网膜、视神经、眼运动系统等多个部位可受累。

眼部PNS的主要类型如下：

CAR（癌相关性视网膜病变）：主要表现为视杆细胞损伤。中枢神经系统特有的蛋白质在肿瘤组织中异位表达，获得自身免疫性后损害视网膜视觉系统。
MAR（癌相关性黑色素瘤视网膜病变）：主要损伤视网膜双极细胞，表现类似于先天性静止性夜盲。
PON（副肿瘤性视神经病变）：以视神经为靶点，典型相关抗体为CRMP-5抗体。
BDUMP（双眼弥漫性葡萄膜黑色素细胞增殖症）：表现为急剧视力丧失和视网膜脱离。
OMS（眼球震颤样肌阵挛综合征）：以眼震和肌阵挛为特征。
LEMS（Lambert-Eaton肌无力综合征）：涉及电压门控钙通道抗体（VGCCA）。

与CAR相关的主要恶性肿瘤是小细胞肺癌最多见，其次是消化系统和妇科癌症。无性别差异。MAR的病因仅为恶性黑色素瘤，日本也有报道。其他PNS与非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫癌、甲状腺癌、淋巴瘤等相关。

不同癌症的发病时间不同。淋巴瘤和肺癌在数周至数月内出现视网膜病变，而乳腺癌和前列腺癌可能需要数年。

Q 在确诊癌症之前是否会出现眼部症状？

在CAR中，约50%的病例眼部症状先于癌症诊断出现。以不明原因的进行性视力下降为契机进行详细检查，有时会发现恶性肿瘤。

2. 主要症状与临床所见

Autoantibody profiles and clinical association in Thai patients with autoimmune retinopathy. Sci Rep. 2021 Jul 22; 11:15047. Figure 1. PMCID: PMC8298708. License: CC BY.

自身免疫性视网膜病变（AIR）患者的疾病进展。基线时的彩色眼底照相显示右眼（a）和左眼（b）视盘正常，小动脉变细，广泛性视网膜色素上皮（RPE）萎缩伴黄斑区保留和散在色素团块。视盘周围可见明显的大脉络膜血管。基线时的光学相干断层扫描图像显示右眼（c）和左眼（d）鼻侧RPE变薄、周边椭圆体带（EZ）缺失、外核层（ONL）变平以及内核层（INL）裂隙样空腔（箭头所示）。五年后疾病进展表现为RPE萎缩、EZ和ONL向中心凹进行性缺失、更明显的裂隙样空

自觉症状

CAR、MAR、PON共同的自觉症状如下。

无痛性进行性视力下降：多为双侧性，但也可不对称。
夜间视力下降：在MAR中尤为显著，类似先天性静止性夜盲。
闪光感与畏光：感觉眼前闪光（photopsias）或正常亮度下感到刺眼。
色觉辨别能力下降：难以区分颜色。
视野异常：CAR表现为环形暗点、中心暗点及视野狭窄。
周边视野丧失：在MAR中较为明显。

临床所见（医生通过检查确认的发现）

根据疾病类型，特征性的眼底所见和检查所见有所不同。

CAR

视盘苍白：反映萎缩的苍白化。

视网膜动脉变细：可见血管变细。

色素上皮斑驳：RPE的不规则变化。

骨细胞样色素沉着：类似于视网膜色素变性的所见。

玻璃体内轻度细胞浸润：轻微炎症细胞的存在。

MAR

夜盲为主：视杆细胞功能障碍突出。

闪光感：常主诉持续性闪光感。

眼底早期接近正常：即使病情进展，眼底改变也可能相对不明显。

负性视网膜电图：a波基本正常，b波显著降低（反映双极细胞损伤）。

PON

视乳头水肿：CRMP-5抗体相关病变的特征。

视神经萎缩：水肿的后遗症。

视网膜炎·玻璃体炎症细胞：CRMP-5相关病例伴有视网膜炎和玻璃体炎症细胞²⁾。

BDUMP

急剧视力丧失：以快速进展为特征。

斑状红色眼底：弥漫性眼底改变。

渗出性视网膜脱离：表现为双眼性脱离。

3. 原因与风险因素

PNS的病因是肿瘤组织中异位表达的神经系统抗原被免疫系统识别，从而引发的自身免疫机制。针对肿瘤相关抗原的自身抗体产生，并攻击具有相同抗原的正常神经和视网膜组织。

主要致病恶性肿瘤及相关病型如下：

小细胞肺癌：CAR、PON、抗Hu抗体相关综合征的最常见原因。
恶性黑色素瘤：MAR的唯一原因。
非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫癌、甲状腺癌：与CAR及其他PNS相关。
神经母细胞瘤（儿童）：副肿瘤性眼震的典型原因。
其他：透明细胞型肾细胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、结直肠癌、前列腺癌等。

自身抗体种类及相关病型如下：

抗恢复蛋白抗体：CAR最常见的自身抗体。
α-烯醇化酶抗体：与CAR相关。通过凋亡途径损伤视网膜神经节细胞和双极细胞。
hsc70（热休克蛋白）：与CAR相关。
TRPM1：被报道为MAR的候选抗原，但尚有许多未解之处。
CRMP-5（CV2）：与PON相关，表现出广泛的神经系统表型。

4. 诊断与检查方法

诊断的基础是结合临床症状、眼科所见和致病自身抗体的鉴定。由于约50%的CAR患者眼部症状先于癌症诊断，因此快速识别本病有助于癌症的早期发现。

以下所见是怀疑本病的线索。

50岁以上、无遗传史，但出现类似视网膜色素变性的眼底像和视野狭窄的情况。
虽有轻度葡萄膜炎，但出现显著的视野狭窄和光敏感度下降的情况。

电生理检查

根据视网膜电图模式鉴别CAR和MAR非常重要。

疾病	a波	b波	模式
CAR	降低	降低	整体平坦化
MAR	基本正常	显著降低	负性视网膜电图

Goldmann视野计可见环形暗点、中心暗点和中心视野狭窄。

血清自身抗体检查

通过免疫组织化学染色法、Western blot、ELISA检测抗体是确诊所必需的。抗恢复蛋白抗体的存在是CAR的有力证据。MAR的确诊需要证明血清中存在抗视网膜双极细胞抗体。

初次检查可能检测不到抗体。需要至少重复测量3次以上。

影像学及其他检查

SD-光学相干断层扫描（OCT）：无创评估视网膜各层的变化。
FAF（眼底自发荧光）·荧光素血管造影：评估视网膜色素上皮的变化和血管炎。
CT·MRI·PET：用于寻找原发肿瘤。
脑脊液（CSF）分析：评估神经系统受累情况。
副肿瘤抗体血清学检查：全面检测相关抗体，如抗Ri、抗Hu、抗Yo、抗Ma2等。

由于眼部症状常先于原发肿瘤出现，若怀疑本病，必须对呼吸、消化、泌尿及妇科系统进行全身详细检查。

鉴别诊断

主要鉴别诊断包括以下疾病：

Q 如何鉴别CAR和MAR？

最重要的鉴别点是视网膜电图模式。CAR表现为a波和b波均降低的全面平坦化，而MAR的特征是a波基本正常，b波显著降低的负性视网膜电图，这反映了双极细胞的损伤。

5. 标准治疗方法

基本方针

基础疾病即恶性肿瘤的治疗是首要任务。CAR和MAR尚无确定的治疗方法，也没有显示视觉症状改善的对照组人体研究。

免疫抑制疗法

肾上腺皮质激素：有报告显示可轻度至中度改善视觉功能，但改善效果尚未确定。
IVIG（静脉注射免疫球蛋白）：在CAR、MAR、PON、OMS中报告了混合结果，有时改善，有时不改善。
血浆置换：有有效病例报告，但并非确定的治疗方法。
其他免疫抑制剂：有时使用硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯等。
生物制剂：有时尝试利妥昔单抗、阿仑单抗。

手术疗法

PNS没有眼科手术的适应症。基础恶性肿瘤的切除是基础疾病的治疗。对于与胸腺瘤相关的PNS，胸腺切除术有改善症状的证据。

Q 副肿瘤综合征的眼部症状是否有确立的治疗方法？

不存在确立的治疗方法。基础恶性肿瘤的治疗是首要任务。免疫抑制疗法、IVIG、血浆置换等虽有尝试，但均仅为成功案例报告，没有对照研究。需要告知患者视觉预后总体不良。

6. 病理生理学·详细发病机制

CAR的机制

恶性肿瘤异位表达神经系统特有的蛋白质（如恢复蛋白）。免疫系统将其识别为肿瘤抗原，产生特异性抗体。该抗体与视网膜感光细胞上的同一抗原发生交叉反应，导致感光细胞变性和凋亡。

CAR中报告的主要自身抗体和靶点如下。

自身抗体	主要靶细胞	主要相关癌症
抗恢复蛋白	杆体·锥体感光细胞	小细胞肺癌
α-烯醇化酶	视网膜神经节细胞·双极细胞	小细胞肺癌
抗hsc70	感光细胞	多种癌症

α-烯醇化酶抗体通过凋亡诱导视网膜神经节细胞和双极细胞死亡。

CRMP-5相关视神经病变（PON）的机制

CRMP-5（CV2）-IgG抗体可表现外周和中枢神经系统的广泛表型，典型为副肿瘤性，以小细胞肺癌最常见¹⁾。CRMP-5相关视神经炎的特征是双侧视盘水肿，伴有视网膜炎和玻璃体炎症细胞²⁾。作为视神经炎最常见的机制是通过涉及细胞内钙内流的级联依赖性途径导致感光细胞凋亡。

也有抗恢复蛋白抗体参与视神经炎的病例报告³⁾。

其他抗体与眼部症状

抗Hu抗体：侵犯脑干、小脑、颞叶，表现为紧张性瞳孔、眼肌麻痹。典型相关肿瘤为小细胞肺癌。
抗Yo抗体：主要影响小脑，表现为OMS相关症状（眼震、振动幻视）。
抗AChR/横纹肌抗体：与胸腺瘤相关的重症肌无力（MG）样复视、眼睑下垂。
VGCCA：与LEMS相关，表现为轻度干眼、眼球运动异常。

Q 哪些自身抗体可引起眼部症状？

抗恢复蛋白、α-烯醇化酶、hsc70等抗体参与CAR，CRMP-5是PON的代表性致病抗体。此外，抗Hu、抗Yo、抗AChR、VGCCA等抗体也对应不同疾病类型。自身抗体类型不同，症状模式和相关肿瘤也不同（详见“诊断与检查方法”章节）。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

恢复蛋白阳性视神经炎的治疗

Kaushik等人（2024）报告了一例抗恢复蛋白抗体阳性的视神经炎，采用化疗、类固醇和血浆置换联合治疗有效³⁾。虽然并非确立的标准治疗，但作为显示多角度治疗可能有效的案例而受到关注。

钙拮抗剂的可能性

在CAR模型大鼠中，提示钙拮抗剂可能有效。这一发现表明细胞内钙离子流入参与感光细胞凋亡，可能成为未来治疗开发的基础。

肿瘤免疫与视觉预后的关系

有指出伴有PNS的肿瘤可能比不伴有PNS的肿瘤预后更好。自身免疫反应可能同时发挥抗肿瘤免疫作用，提示与早期癌症发现相关。另一方面，视觉预后总体不良，即使采用多种治疗也呈现不可预测的病程，这是面临的挑战。

8. 参考文献

Wang S, Hou H, Tang Y, et al. An overview on CV2/CRMP5 antibody-associated paraneoplastic neurological syndromes. Neural Regen Res. 2023;18:2357-64.
Cross SA, Salomao DR, Parisi JE, et al. Paraneoplastic autoimmune optic neuritis with retinitis defined by CRMP-5-IgG. Ann Neurol. 2003;54:38-50.
Kaushik M, Virdee J, Giridharan S, et al. Response of Recoverin-Positive Optic Neuritis to Chemotherapy, Steroid, and Plasma Exchange. J Neuro-Ophthalmol. 2024;44:e79-e81.