El síndrome paraneoplásico (PNS) es un conjunto de síntomas causados por la reacción cruzada del sistema inmunitario del huésped contra antígenos tumorales con tejidos normales, no por efectos directos del cáncer o sus metástasis. En el área oftalmológica, pueden afectarse diversas estructuras como la retina, el nervio óptico y el sistema oculomotor.
Los principales tipos de PNS ocular son los siguientes:
El principal tumor maligno asociado con CAR es el cáncer de pulmón de células pequeñas, seguido de cánceres gastrointestinales y ginecológicos. No hay diferencia de sexo. La única causa de MAR es el melanoma maligno, del cual también hay reportes en Japón. Otros PNS se asocian con cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de tiroides y linfoma, entre otros.
El tiempo de aparición varía según el tipo de cáncer. En linfoma y cáncer de pulmón, la retinopatía se desarrolla en semanas a meses, mientras que en cáncer de mama y próstata puede tardar años.
En el CAR, aproximadamente el 50% de los casos presentan síntomas oculares antes del diagnóstico del cáncer. Una pérdida de visión progresiva de causa desconocida puede llevar a una evaluación que descubra un tumor maligno.
Los principales síntomas subjetivos comunes a CAR, MAR y PON son los siguientes.
Los hallazgos característicos del fondo de ojo y las pruebas diagnósticas varían según el tipo de enfermedad.
CAR
Palidez del disco óptico: palidez que refleja atrofia.
Estrechamiento de la arteria retiniana: se observa una reducción del calibre de los vasos.
Moteado del epitelio pigmentario: cambios irregulares en el EPR.
Depósitos de pigmento en forma de espículas óseas: hallazgos similares a la retinitis pigmentosa.
Infiltración celular leve en el vítreo: presencia de células inflamatorias leves.
MAR
Predominio de la ceguera nocturna: la disfunción de los bastones es prominente.
Fotopsias: a menudo se quejan de destellos de luz persistentes.
El fondo de ojo es casi normal al inicio: incluso con la progresión, los cambios en el fondo pueden ser relativamente escasos.
Electrorretinograma negativo: la onda a es casi normal, la onda b está marcadamente reducida (refleja disfunción de las células bipolares).
PON
Edema de papila óptica: característico de la enfermedad asociada a anticuerpos anti-CRMP-5.
Atrofia óptica: ocurre como secuela del edema.
Retinitis y células inflamatorias vítreas: en la enfermedad relacionada con CRMP-5, se observa retinitis y células inflamatorias en el vítreo2).
BDUMP
Pérdida visual aguda: se caracteriza por un curso rápido.
Fondo de ojo rojo moteado: cambios difusos en el fondo de ojo.
Desprendimiento de retina exudativo: se presenta como un desprendimiento bilateral.
La patogenia del PNS es un mecanismo autoinmune en el que los antígenos del sistema nervioso expresados ectópicamente en el tejido tumoral son reconocidos por el sistema inmunitario. Se producen autoanticuerpos contra antígenos asociados al tumor, que atacan al tejido nervioso y retiniano normal que posee los mismos antígenos.
Los principales tumores malignos causantes y los tipos asociados son los siguientes:
Los tipos de autoanticuerpos y los tipos de enfermedad asociados son los siguientes.
La base del diagnóstico es la combinación de síntomas clínicos, hallazgos oftalmológicos e identificación de autoanticuerpos causales. Dado que los síntomas oculares preceden al diagnóstico de cáncer en aproximadamente el 50% de los casos de CAR, reconocer rápidamente esta enfermedad también puede conducir a la detección temprana del cáncer.
Los siguientes hallazgos son una pista para sospechar esta enfermedad.
La diferenciación entre CAR y MAR mediante el patrón del electrorretinograma es importante.
| Enfermedad | Onda a | Onda b | Patrón |
|---|---|---|---|
| CAR | disminución | disminución | aplanamiento general |
| MAR | Casi normal | Muy disminuido | Electrorretinograma negativo |
En el perímetro de Goldmann se observan escotomas anulares, escotomas centrales y estrechamiento del campo visual central.
La detección de anticuerpos mediante ensayos de inmunohistoquímica, Western blot y ELISA es necesaria para el diagnóstico definitivo. La presencia de anticuerpos antirrecuperina es una evidencia sólida de CAR. Para el diagnóstico definitivo de MAR, se requiere la demostración de anticuerpos séricos contra las células bipolares de la retina.
Es posible que no se detecten anticuerpos en la primera prueba. Se necesitan al menos tres mediciones repetidas.
Dado que los síntomas oculares preceden al tumor primario, si se sospecha esta enfermedad es indispensable realizar una evaluación sistémica completa de los aparatos respiratorio, digestivo, urinario y ginecológico.
Los principales diagnósticos diferenciales incluyen los siguientes.
El punto de diferenciación más importante es el patrón del electrorretinograma. En CAR, se observa un aplanamiento generalizado con disminución tanto de la onda a como de la onda b, mientras que en MAR, la onda a es casi normal y la onda b está marcadamente disminuida, caracterizando un electrorretinograma negativo. Esto refleja un daño en las células bipolares.
El tratamiento de la enfermedad maligna subyacente es la máxima prioridad. No se ha establecido un tratamiento definitivo para CAR y MAR, y no existen estudios humanos con grupo de control que hayan demostrado mejoría de los síntomas visuales.
No hay indicación de cirugía oftalmológica para el PNS. La extirpación del tumor maligno subyacente constituye el tratamiento de la enfermedad de base. En el PNS asociado a timoma, existe evidencia de que la timectomía mejora los síntomas.
No existe un tratamiento establecido. El tratamiento del tumor maligno subyacente es la máxima prioridad. Se han intentado terapias como inmunosupresión, IVIG y plasmaféresis, pero solo hay informes de casos exitosos, sin estudios controlados. Es necesario informar al paciente que el pronóstico visual en general es malo.
El tumor maligno expresa de forma ectópica proteínas específicas del sistema nervioso (como la recoverina). El sistema inmunitario las reconoce como antígenos tumorales y produce anticuerpos específicos. Estos anticuerpos reaccionan de forma cruzada con el mismo antígeno en los fotorreceptores de la retina, provocando degeneración y apoptosis de los fotorreceptores.
Los principales autoanticuerpos y dianas reportados en CAR son los siguientes.
| Autoanticuerpo | Células diana principales | Cánceres relacionados principales |
|---|---|---|
| Antirecoverina | Fotorreceptores de bastones y conos | Cáncer de pulmón de células pequeñas |
| α-enolasa | Células ganglionares de la retina y células bipolares | Cáncer de pulmón de células pequeñas |
| anti-hsc70 | fotorreceptores | varios cánceres |
El anticuerpo anti-α-enolasa induce la muerte de las células ganglionares de la retina y las células bipolares a través de la apoptosis.
Los anticuerpos IgG anti-CRMP-5 (CV2) presentan un amplio espectro de manifestaciones en el sistema nervioso periférico y central, típicamente paraneoplásicas, siendo el cáncer de pulmón de células pequeñas el más frecuente 1). En la neuritis óptica asociada a CRMP-5, es característico el edema bilateral del disco óptico, acompañado de retinitis y células inflamatorias en el vítreo 2). El mecanismo más común como neuritis óptica es la apoptosis de los fotorreceptores a través de una vía dependiente de cascada que incluye la entrada de calcio intracelular.
También existen informes de casos de neuritis óptica en los que están implicados los anticuerpos antirrecuperina 3).
La recuperina, la α-enolasa y la hsc70 están implicadas en el CAR, y la CRMP-5 es el anticuerpo causal representativo del PON. Además, los anticuerpos anti-Hu, anti-Yo, anti-AChR y VGCCA corresponden a cada tipo de enfermedad. El patrón de síntomas y el cáncer asociado varían según el tipo de autoanticuerpo (consulte la sección «Diagnóstico y métodos de examen» para más detalles).
Kaushik et al. (2024) reportaron un caso de neuritis óptica con anticuerpos anti-recoverina positivos que respondió a una combinación de quimioterapia, esteroides y plasmaféresis3). Aunque no es un tratamiento estándar establecido, se destaca como un ejemplo que sugiere la posible eficacia de un enfoque terapéutico multimodal.
En ratas modelo de CAR, se ha sugerido la posibilidad de que los antagonistas del calcio sean efectivos. Este hallazgo indica la participación del flujo de calcio intracelular en la apoptosis de los fotorreceptores y podría servir como base para el desarrollo futuro de tratamientos.
Se ha señalado que los tumores con PNS pueden tener un mejor pronóstico que aquellos sin PNS. Es posible que la respuesta autoinmune funcione simultáneamente como inmunidad antitumoral, lo que sugiere una asociación con la detección temprana del cáncer. Por otro lado, el pronóstico visual en general es malo, y el hecho de que el curso sea impredecible incluso con diversos tratamientos sigue siendo un desafío.
