Das paraneoplastische Syndrom (PNS) ist ein Sammelbegriff für Symptome, die nicht direkt durch den Tumor oder seine Metastasen verursacht werden, sondern durch eine Kreuzreaktion des Immunsystems des Wirts gegen tumorassoziierte Antigene mit normalem Gewebe. Im ophthalmologischen Bereich können verschiedene Strukturen wie Netzhaut, Sehnerv und das okulomotorische System betroffen sein.
Die wichtigsten Formen des ophthalmologischen PNS sind:
Der häufigste bösartige Tumor im Zusammenhang mit CAR ist das kleinzellige Lungenkarzinom, gefolgt von gastrointestinalen und gynäkologischen Krebserkrankungen. Es gibt keine Geschlechtsunterschiede. MAR wird ausschließlich durch malignes Melanom verursacht, auch in Japan gibt es Berichte. Andere PNS sind mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Schilddrüsenkrebs und Lymphomen assoziiert.
Der Zeitpunkt des Auftretens variiert je nach Krebsart. Bei Lymphomen und Lungenkrebs entwickelt sich die Retinopathie innerhalb von Wochen bis Monaten, während es bei Brust- und Prostatakrebs Jahre dauern kann.
Bei etwa 50 % der CAR-Fälle treten Augensymptome vor der Krebsdiagnose auf. Eine ungeklärte fortschreitende Sehverschlechterung kann zu weiteren Untersuchungen und zur Entdeckung eines bösartigen Tumors führen.
Die wichtigsten subjektiven Symptome, die CAR, MAR und PON gemeinsam haben, sind die folgenden.
Die charakteristischen Fundus- und Untersuchungsbefunde variieren je nach Krankheitsart.
CAR
Blässe der Papille : Blässe als Zeichen der Atrophie.
Verengung der Netzhautarterien : Verengung der Blutgefäße wird beobachtet.
Mottling des Pigmentepithels : unregelmäßige Veränderungen des RPE.
Knochenkörperchenartige Pigmentierung : Befund ähnlich der Retinitis pigmentosa.
Leichte Zellinfiltration im Glaskörper : Vorhandensein geringer Entzündungszellen.
MAR
Dominanz der Nachtblindheit : Funktionsstörung der Stäbchen steht im Vordergrund.
Photopsie : Häufig anhaltende Lichtblitze.
Der Augenhintergrund ist initial nahezu normal : Auch bei Fortschreiten können die Veränderungen des Augenhintergrunds relativ gering sein.
Negatives Elektroretinogramm : Die a-Welle ist nahezu normal, die b-Welle ist deutlich reduziert (spiegelt eine Schädigung der Bipolarzellen wider).
PON
Papillenödem : Charakteristisch für CRMP-5-Antikörper-assoziierte Fälle.
Optikusatrophie : Tritt als Folge des Ödems auf.
Retinitis und Glaskörperentzündungszellen : Bei CRMP-5-assoziierten Fällen treten Retinitis und Entzündungszellen im Glaskörper auf2).
BDUMP
Akuter Sehverlust: schneller Verlauf ist charakteristisch.
Fleckiger roter Augenhintergrund: diffuse Fundusveränderungen.
Exsudative Netzhautablösung: beidseitige Ablösung.
Die Pathogenese des PNS ist ein autoimmuner Mechanismus, bei dem ektopisch im Tumorgewebe exprimierte Antigene des Nervensystems vom Immunsystem erkannt werden. Es werden Autoantikörper gegen tumorassoziierte Antigene produziert, die normales Nerven- und Netzhautgewebe mit denselben Antigenen angreifen.
Die wichtigsten ursächlichen bösartigen Tumore und die zugehörigen Formen sind:
Die Arten von Autoantikörpern und die zugehörigen Krankheitsformen sind wie folgt:
Die Diagnose basiert auf der Kombination von klinischen Symptomen, ophthalmologischen Befunden und der Identifizierung der verursachenden Autoantikörper. Da die Augensymptome bei etwa 50 % der CAR-Fälle der Krebsdiagnose vorausgehen, kann das schnelle Erkennen dieser Erkrankung auch zur Früherkennung von Krebs führen.
Die folgenden Befunde können auf diese Erkrankung hinweisen.
Die Unterscheidung zwischen CAR und MAR anhand des Elektroretinogramm-Musters ist wichtig.
| Erkrankung | a-Welle | b-Welle | Muster |
|---|---|---|---|
| CAR | vermindert | vermindert | allgemeine Abflachung |
| MAR | fast normal | stark vermindert | negatives Elektroretinogramm |
Im Goldmann-Perimeter zeigen sich Ringskotome, Zentralskotome und eine zentrale Gesichtsfeldeinengung.
Der Nachweis von Antikörpern mittels Immunhistochemie, Western Blot und ELISA ist für die definitive Diagnose erforderlich. Das Vorhandensein von Anti-Recoverin-Antikörpern ist ein starkes Indiz für CAR. Für die definitive Diagnose einer MAR ist der Nachweis von Anti-retinalen Bipolarzell-Antikörpern im Serum erforderlich.
Beim ersten Test werden möglicherweise keine Antikörper nachgewiesen. Mindestens drei Wiederholungsmessungen sind erforderlich.
Da Augensymptome oft dem Primärtumor vorausgehen, ist bei Verdacht auf diese Erkrankung eine vollständige Untersuchung der Atemwege, des Verdauungstrakts, der Harnwege und der gynäkologischen Organe unerlässlich.
Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind die folgenden.
Der wichtigste Unterscheidungspunkt ist das Elektroretinogramm-Muster. Bei der CAR zeigt sich eine globale Abflachung mit Verminderung sowohl der a- als auch der b-Welle, während bei der MAR die a-Welle nahezu normal ist und die b-Welle deutlich vermindert ist, was für ein negatives Elektroretinogramm charakteristisch ist und eine Schädigung der Bipolarzellen widerspiegelt.
Die Behandlung des zugrunde liegenden bösartigen Tumors hat höchste Priorität. Für CAR und MAR gibt es keine etablierte definitive Therapie, und es gibt keine kontrollierte Humanstudie, die eine Verbesserung der Sehsymptome zeigt.
Es gibt keine Indikation für eine ophthalmologische Operation bei PNS. Die Entfernung des zugrunde liegenden bösartigen Tumors behandelt die Grunderkrankung. Bei Thymom-assoziiertem PNS gibt es Evidenz für eine Symptomverbesserung durch Thymektomie.
Es gibt keine etablierte Standardbehandlung. Die Behandlung des zugrunde liegenden bösartigen Tumors hat höchste Priorität. Immunsuppressive Therapie, IVIG und Plasmaaustausch wurden versucht, aber es liegen nur Einzelfallberichte vor, keine kontrollierten Studien. Der Patient muss darüber informiert werden, dass die visuelle Prognose insgesamt schlecht ist.
Der bösartige Tumor exprimiert ektopisch Proteine, die für das Nervensystem spezifisch sind (z. B. Recoverin). Das Immunsystem erkennt diese als Tumorantigene und produziert spezifische Antikörper. Diese Antikörper kreuzen mit denselben Antigenen auf den retinalen Photorezeptoren und führen zu deren Degeneration und Apoptose.
Die wichtigsten beim CAR berichteten Autoantikörper und ihre Ziele sind:
| Autoantikörper | Hauptzielzellen | Hauptassoziierte Krebsarten |
|---|---|---|
| Anti-Recoverin | Stäbchen- und Zapfenphotorezeptoren | Kleinzelliges Lungenkarzinom |
| α-Enolase | Retinale Ganglienzellen und Bipolarzellen | Kleinzelliges Lungenkarzinom |
| Anti-hsc70 | Photorezeptor | Verschiedene Krebsarten |
α-Enolase-Antikörper induzieren den Tod von retinalen Ganglienzellen und Bipolarzellen über Apoptose.
CRMP-5 (CV2)-IgG-Antikörper zeigen ein breites Spektrum an Phänotypen im peripheren und zentralen Nervensystem, typischerweise paraneoplastisch, wobei kleinzelliger Lungenkrebs am häufigsten ist 1). Die CRMP-5-assoziierte Optikusneuritis ist durch ein bilaterales Papillenödem gekennzeichnet, begleitet von Retinitis und entzündlichen Zellen im Glaskörper 2). Der häufigste Mechanismus der Optikusneuritis ist die Apoptose von Photorezeptoren über einen kaskadenabhängigen Weg, der den intrazellulären Kalziumeinstrom umfasst.
Es gibt auch Fallberichte über Optikusneuritis mit Anti-Recoverin-Antikörpern 3).
Anti-Recoverin, Anti-α-Enolase und Anti-hsc70 sind am CAR beteiligt, und CRMP-5 ist der typische verursachende Antikörper für PON. Darüber hinaus entsprechen Anti-Hu, Anti-Yo, Anti-AChR und VGCCA-Antikörper verschiedenen Krankheitstypen. Das Symptommuster und die assoziierten Krebserkrankungen variieren je nach Art des Autoantikörpers (siehe Abschnitt „Diagnose und Untersuchungsmethoden“ für Details).
Kaushik et al. (2024) berichteten über einen Fall von Anti-Recoverin-Antikörper-positiver Optikusneuritis, der erfolgreich mit einer Kombination aus Chemotherapie, Steroiden und Plasmaaustausch behandelt wurde 3). Obwohl es sich nicht um eine etablierte Standardtherapie handelt, ist dieser Fall bemerkenswert, da er zeigt, dass ein multimodaler Behandlungsansatz wirksam sein kann.
Bei CAR-Modellratten wurde nahegelegt, dass Kalziumantagonisten wirksam sein könnten. Diese Beobachtung deutet auf die Beteiligung des intrazellulären Kalziumeinstroms an der Apoptose von Photorezeptoren hin und könnte eine Grundlage für die zukünftige Therapieentwicklung bilden.
Es wurde vermutet, dass Tumore mit PNS eine bessere Prognose haben könnten als solche ohne PNS. Die Autoimmunantwort könnte gleichzeitig als Antitumorimmunität wirken, was auf einen Zusammenhang mit der Früherkennung von Krebs hindeutet. Die visuelle Gesamtprognose ist jedoch schlecht, und der unvorhersehbare Verlauf trotz verschiedener Behandlungen bleibt eine Herausforderung.
