Paraneoplastik sendromlar (PNS), tümör dokusu veya metastazlarının doğrudan etkilerinden değil, tümörle ilişkili antijenlere karşı konak bağışıklığının normal dokuyla çapraz reaksiyona girmesi sonucu oluşan sendromların genel adıdır. Oftalmolojide retina, optik sinir ve oküler motor sistem gibi çeşitli bölgeler etkilenir.
Oküler PNS’nin başlıca tipleri şunlardır:
CAR ile ilişkili başlıca malign tümör küçük hücreli akciğer kanseridir, bunu gastrointestinal ve jinekolojik kanserler izler. Cinsiyet farkı yoktur. MAR’ın tek nedeni malign melanomdur ve Japonya’da da bildirilmiştir. Diğer PNS’ler ise küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, meme kanseri, rahim kanseri, tiroid kanseri ve lenfoma ile ilişkilidir.
Kanser türüne göre başlangıç zamanı değişir. Lenfoma ve akciğer kanserinde retinopati haftalar ila aylar içinde gelişirken, meme ve prostat kanserinde yıllar sürebilir.
CAR vakalarının yaklaşık %50’sinde göz belirtileri kanser tanısından önce ortaya çıkar. Nedeni bilinmeyen ilerleyici görme kaybı, tetkikler sonucunda malign tümörün keşfedilmesine yol açabilir.
CAR, MAR ve PON’da ortak olan başlıca subjektif semptomlar aşağıdaki gibidir.
Hastalığın türüne göre karakteristik fundus bulguları ve test bulguları farklılık gösterir.
CAR
Optik disk solukluğu: Atrofiyi yansıtan solukluk.
Retina arter daralması: Damarlarda incelme görülür.
Pigment epitelinde beneklenme: RPE’de düzensiz değişiklikler.
Kemik korpüskülü benzeri pigmentasyon: Retinitis pigmentozaya benzer bulgu.
Vitreusta hafif hücre infiltrasyonu: Hafif inflamatuar hücre varlığı.
MAR
Gece körlüğünün baskınlığı: Çubuk fonksiyon bozukluğu ön plandadır.
Fotopsi: Sıklıkla sürekli flaş hissi şikayeti olur.
Fundus başlangıçta normale yakındır: İlerlemiş olsa bile fundus değişiklikleri nispeten az olabilir.
Negatif elektroretinogram: a dalgası neredeyse normal, b dalgası belirgin şekilde azalmıştır (bipolar hücre hasarını yansıtır).
PON
Optik disk ödemi: CRMP-5 antikoru ile ilişkili olarak karakteristiktir.
Optik atrofi: Ödemin sekeli olarak ortaya çıkar.
Retinit ve vitreus inflamatuar hücreleri: CRMP-5 ilişkili vakalarda retinit ve vitreusta inflamatuar hücreler eşlik eder2).
BDUMP
Hızlı görme kaybı: Hızlı seyir ile karakterizedir.
Benekli kırmızı fundus: Yaygın fundus değişiklikleri.
Eksüdatif retina dekolmanı: Bilateral dekolman görülür.
PNS’nin patogenezi, tümör dokusunda ektopik olarak eksprese edilen nöral antijenlerin bağışıklık sistemi tarafından tanınmasıyla oluşan otoimmün bir mekanizmadır. Tümörle ilişkili antijenlere karşı otoantikorlar üretilir ve aynı antijeni taşıyan normal sinir ve retina dokularına saldırır.
Başlıca ilişkili malign tümörler ve ilgili alt tipler şunlardır:
Otoantikor türleri ve ilişkili hastalık tipleri aşağıdaki gibidir:
Tanının temeli, klinik semptomlar, oftalmolojik bulgular ve nedensel otoantikorların tanımlanmasının birleşimine dayanır. CAR vakalarının yaklaşık %50’sinde göz semptomları kanser tanısından önce ortaya çıktığı için, bu hastalığın hızlı bir şekilde tanınması kanserin erken teşhisine de yol açabilir.
Aşağıdaki bulgular bu hastalıktan şüphelenmeye yol açar.
CAR ve MAR’ın ayırıcı tanısında elektroretinogram paternine göre değerlendirme önemlidir.
| Hastalık | a dalgası | b dalgası | Patern |
|---|---|---|---|
| CAR | azalma | azalma | genel düzleşme |
| MAR | hemen hemen normal | belirgin azalma | negatif elektroretinogram |
Goldmann perimetride halka şeklinde skotom, santral skotom ve santral görme alanı daralması görülür.
Kesin tanı için immünohistokimya boyama, Western blot ve ELISA ile antikor saptanması gerekir. Anti-rekoverin antikorlarının varlığı CAR için güçlü bir kanıttır. MAR’ın kesin tanısı için serumda anti-retinal bipolar hücre antikorlarının gösterilmesi gereklidir.
İlk testte antikor saptanmayabilir. En az üç kez tekrarlanan ölçüm gereklidir.
Göz semptomları primer tümörden önce ortaya çıktığı için, bu hastalıktan şüphelenildiğinde solunum, sindirim, üriner ve jinekolojik sistemlerin tam sistemik taraması zorunludur.
Başlıca ayırıcı tanı hastalıkları aşağıda sıralanmıştır.
En önemli ayırıcı nokta elektroretinogram paternidir. CAR’da hem a dalgası hem de b dalgasında azalma ile birlikte genel bir düzleşme görülürken, MAR’da a dalgası neredeyse normaldir ve b dalgası belirgin şekilde azalmıştır; bu negatif elektroretinogram olarak adlandırılır ve bipolar hücre hasarını yansıtır.
Altta yatan malign tümörün tedavisi önceliklidir. CAR ve MAR için kesin bir tedavi yöntemi belirlenmemiştir ve görsel semptomlarda iyileşme gösteren kontrollü insan çalışması bulunmamaktadır.
PNS için göz cerrahisi endikasyonu yoktur. Altta yatan malign tümörün çıkarılması, altta yatan hastalığın tedavisidir. Timoma ile ilişkili PNS’de timektominin semptomları iyileştirdiğine dair kanıt vardır.
Standart bir tedavi yoktur. Altta yatan kötü huylu tümörün tedavisi önceliklidir. İmmünsüpresif tedavi, IVIG ve plazmaferez denenmiştir, ancak bunların hepsi sadece başarılı vaka raporlarıdır ve kontrol gruplu çalışma yoktur. Hastaya görsel prognozun genel olarak kötü olduğu bildirilmelidir.
Kötü huylu tümör, sinir sistemine özgü proteinleri (örneğin recoverin) ektopik olarak eksprese eder. Bağışıklık sistemi bunları tümör antijeni olarak tanır ve spesifik antikor üretir. Bu antikor, retina fotoreseptör hücrelerindeki aynı antijenle çapraz reaksiyona girerek fotoreseptör dejenerasyonuna ve apoptozuna neden olur.
CAR’da bildirilen başlıca otoantikorlar ve hedefleri aşağıdaki gibidir:
| Otoantikor | Ana hedef hücre | Ana ilişkili kanser |
|---|---|---|
| Anti-recoverin | Çubuk ve koni fotoreseptörleri | Küçük hücreli akciğer kanseri |
| Alfa-enolaz | Retina ganglion ve bipolar hücreleri | Küçük hücreli akciğer kanseri |
| anti-hsc70 | fotoreseptör hücreleri | çeşitli kanserler |
α-enolaz antikoru, apoptoz yoluyla retina ganglion hücreleri ve bipolar hücrelerin ölümünü indükler.
CRMP-5 (CV2)-IgG antikoru, periferik ve merkezi sinir sisteminde geniş bir fenotip yelpazesi gösterir ve tipik olarak paranoplastiktir, en sık küçük hücreli akciğer kanseri ile ilişkilidir 1). CRMP-5 ile ilişkili optik nöritte, bilateral optik disk ödemi karakteristiktir ve retinit ile vitreus inflamatuar hücreleri eşlik eder 2). En yaygın mekanizma, hücre içi kalsiyum akışını içeren kaskad bağımlı yolak aracılığıyla fotoreseptör apoptozu olarak kabul edilir.
Anti-recoverin antikoru ile ilişkili optik nörit olgu raporları da mevcuttur 3).
Anti-recoverin, α-enolaz ve hsc70 CAR ile ilişkilidir ve CRMP-5, PON’un başlıca neden olan antikorudur. Ayrıca anti-Hu, anti-Yo, anti-AChR ve VGCCA antikorları farklı hastalık tiplerine karşılık gelir. Antikor tipine göre semptom paterni ve ilişkili kanser değişir (ayrıntılar için «Tanı ve Test Yöntemleri» bölümüne bakın).
Kaushik ve ark. (2024), anti-recoverin antikor pozitif optik nöritli bir olguda kemoterapi, steroid ve plazma değişiminin kombinasyonunun etkili olduğunu bildirmiştir 3). Yerleşik bir standart tedavi olmamakla birlikte, çok yönlü bir tedavi yaklaşımının potansiyel etkinliğini gösteren bir örnek olarak dikkat çekmektedir.
CAR modeli sıçanlarda, kalsiyum kanal blokerlerinin etkili olabileceği öne sürülmüştür. Bu bulgu, fotoreseptör apoptozunda hücre içi kalsiyum akışının rolünü göstermekte olup, gelecekteki tedavi geliştirmeleri için bir temel oluşturabilir.
PNS’ye eşlik eden tümörlerin, PNS’siz tümörlere göre daha iyi prognoza sahip olabileceği belirtilmiştir. Otoimmün yanıtın aynı anda anti-tümör immünitesi olarak işlev görebileceği ve erken kanser tespiti ile ilişkili olabileceği öne sürülmektedir. Öte yandan, görsel prognoz genel olarak kötüdür ve çeşitli tedavilere rağmen öngörülemeyen bir seyir izlemesi bir zorluk olarak devam etmektedir.
