A síndrome paraneoplásica (PNS) é um termo geral para um grupo de síndromes que ocorrem devido à reação cruzada da imunidade do hospedeiro contra antígenos associados ao tumor com tecidos normais, e não devido a sintomas diretos do tecido tumoral ou suas metástases. Na área oftalmológica, várias partes como retina, nervo óptico e sistema motor ocular podem ser afetadas.
Os principais tipos de PNS oftálmica são os seguintes:
Retinopatia associada ao câncer (CAR): Apresenta principalmente danos aos bastonetes da retina. Proteínas específicas do sistema nervoso central são expressas ectopicamente no tecido tumoral, levando à autoimunidade e danos ao sistema visual da retina.
Retinopatia associada ao melanoma (MAR): Envolve principalmente danos às células bipolares da retina e apresenta um fenótipo semelhante à cegueira noturna congênita estacionária.
Neuropatia óptica paraneoplásica (PON): Tem como alvo o nervo óptico e está classicamente associada ao anticorpo CRMP-5.
Proliferação melanocítica uveal difusa bilateral (BDUMP): Apresenta perda visual aguda e descolamento de retina.
Síndrome Opsoclônus-Mioclônus (OMS): Caracterizada por nistagmo e mioclonia.
O principal tumor maligno associado à CAR é o câncer de pulmão de pequenas células, seguido por cânceres gastrointestinais e ginecológicos. Não há diferença de sexo. A causa da MAR é apenas melanoma maligno, com relatos também no Japão. Outras PNS incluem câncer de pulmão não pequenas células, câncer de mama, câncer de útero, câncer de tireoide e linfoma.
O tempo de início varia conforme o tipo de câncer. Em linfoma e câncer de pulmão, a retinopatia se desenvolve em semanas a meses, enquanto no câncer de mama e próstata pode levar anos.
QOs sintomas oculares podem aparecer antes do diagnóstico do câncer?
A
Em cerca de 50% dos casos de CAR, os sintomas oculares aparecem antes do diagnóstico do câncer. A perda visual progressiva inexplicada pode levar a investigações e descoberta de tumor maligno.
série de OCT de fundo de retinopatia autoimune paraneoplásica
Autoantibody profiles and clinical association in Thai patients with autoimmune retinopathy. Sci Rep. 2021 Jul 22; 11:15047. Figure 1. PMCID: PMC8298708. License: CC BY.
Progressão da doença em um paciente com retinopatia autoimune (AIR). A fotografia colorida do fundo de olho no início no olho direito (a) e esquerdo (b) mostra disco óptico normal, atenuação arteriolar, atrofia generalizada do epitélio pigmentar da retina (EPR) com poupança macular e aglomerados de pigmento dispersos. Grandes vasos coroidais proeminentes podem ser observados ao redor do disco óptico. Imagens de tomografia de coerência óptica no início mostrando atenuação do EPR, perda da zona elipsoide (ZE) na periferia, achatamento da camada nuclear externa (CNE) e cavitação em fenda na camada nuclear interna (CNI) no lado nasal, conforme marcado por setas, no olho direito (c) e esquerdo (d). A progressão da doença após cinco anos é marcada por atrofia do EPR, perda progressiva de ZE e CNE em direção à fóvea, cavitação em fenda mais proeminente
A patogênese da PNS é um mecanismo autoimune no qual antígenos nervosos expressos ectopicamente em tecido tumoral são reconhecidos pelo sistema imunológico. Autoanticorpos contra antígenos associados ao tumor são produzidos, atacando tecidos nervosos e retinianos normais que possuem os mesmos antígenos.
As principais neoplasias malignas causadoras e os padrões associados são os seguintes:
Câncer de pulmão de pequenas células: Causa mais comum de CAR, PON e síndrome relacionada ao anti-Hu.
Melanoma maligno: Única causa de MAR.
Câncer de pulmão não pequenas células, câncer de mama, câncer de útero, câncer de tireoide: Associados a CAR e outras PNS.
A base do diagnóstico é a combinação de sintomas clínicos, achados oftalmológicos e identificação de autoanticorpos causadores. Como os sintomas oculares precedem o diagnóstico de câncer em cerca de 50% dos casos de CAR, o reconhecimento rápido desta doença também pode levar à detecção precoce do câncer.
Os seguintes achados levantam a suspeita desta doença.
Pacientes com 50 anos ou mais, sem histórico familiar, mas com achados de fundo de olho e estreitamento do campo visual semelhantes à retinite pigmentosa.
Presença de uveíte leve, porém com estreitamento acentuado do campo visual e redução da sensibilidade visual.
A detecção de anticorpos por imuno-histoquímica, Western blot e ELISA é necessária para o diagnóstico definitivo. A presença de anticorpos anti-recoverina é uma forte evidência de CAR. Para o diagnóstico definitivo de MAR, é necessária a comprovação de anticorpos séricos contra células bipolares da retina.
Os anticorpos podem não ser detectados no primeiro exame. São necessárias pelo menos três medições repetidas.
FAF (Autofluorescência do Fundo) e Angiografia com Fluoresceína: Para avaliar alterações do epitélio pigmentar da retina e vasculite.
TC, RM, PET: Utilizados para pesquisa do tumor primário.
Análise do Líquido Cefalorraquidiano (LCR): Para avaliar o envolvimento do sistema nervoso.
Testes Séricos de Anticorpos Paraneoplásicos: Pesquisa abrangente de anticorpos associados, como anti-Ri, anti-Hu, anti-Yo, anti-Ma2.
Como os sintomas oculares precedem o tumor primário, se esta doença for suspeitada, uma investigação sistêmica completa dos sistemas respiratório, gastrointestinal, urinário e ginecológico é essencial.
O ponto de diferenciação mais importante é o padrão do eletrorretinograma. Na CAR, há um achatamento geral com redução das ondas a e b, enquanto na MAR, a onda a é quase normal com redução acentuada da onda b, caracterizando um eletrorretinograma negativo. Isso reflete dano às células bipolares.
O tratamento do tumor maligno subjacente é a prioridade máxima. Não há terapia definitiva para CAR e MAR, e não há estudos humanos com grupo controle que demonstrem melhora dos sintomas visuais.
Não há indicação de cirurgia oftalmológica para PNS. A remoção do tumor maligno de base trata a doença de base. Na PNS associada ao timoma, há evidência de melhora dos sintomas após timectomia.
QExiste tratamento estabelecido para os sintomas oculares da síndrome paraneoplásica?
A
Não existe tratamento estabelecido. O tratamento do tumor maligno de base é a prioridade. Terapia imunossupressora, IVIG e plasmaférese foram tentados, mas todos são apenas relatos de casos bem-sucedidos, sem estudos com grupo controle. O paciente deve ser informado de que o prognóstico visual geral é ruim.
O tumor maligno expressa ectopicamente proteínas específicas do sistema nervoso (como recoverina). O sistema imunológico reconhece isso como antígeno tumoral e produz anticorpos específicos. Esses anticorpos reagem de forma cruzada com o mesmo antígeno nos fotorreceptores da retina, causando degeneração e apoptose dos fotorreceptores.
Os principais autoanticorpos relatados no CAR e seus alvos são os seguintes:
Autoanticorpo
Principais células-alvo
Principais cânceres associados
Antirrecuperina
Bastonetes e cones
Câncer de pulmão de pequenas células
Alfa-enolase
Células ganglionares da retina e células bipolares
Câncer de pulmão de pequenas células
Anti-hsc70
Fotorreceptores
Vários cânceres
O anticorpo α-enolase induz a morte de células ganglionares da retina e células bipolares via apoptose.
Mecanismo da Neuropatia Óptica Associada ao CRMP-5 (PON)
O anticorpo CRMP-5 (CV2)-IgG apresenta fenótipos amplos no sistema nervoso periférico e central, tipicamente paraneoplásico, sendo o câncer de pulmão de pequenas células o mais comum 1). A neurite óptica associada ao CRMP-5 é caracterizada por edema bilateral do disco óptico, acompanhado de retinite e células inflamatórias no vítreo 2). O mecanismo mais comum como neurite óptica é a apoptose dos fotorreceptores por meio de uma via dependente de cascata que envolve influxo de cálcio intracelular.
Também há relatos de casos de neurite óptica envolvendo anticorpos anti-recoverina 3).
Anti-Hu: Afeta tronco cerebral, cerebelo e lobo temporal, causando pupila tônica e paralisia dos músculos oculares. Câncer de pulmão de pequenas células é típico.
Anti-Yo: Afeta principalmente o cerebelo, causando achados relacionados à OMS (nistagmo, oscilopsia).
Anti-AChR e músculo estriado: Associado a timoma, causando sintomas semelhantes à miastenia gravis (MG), como diplopia e ptose.
VGCCA: Relacionado à LEMS, causando olho seco leve e anormalidades dos movimentos oculares.
QQuais autoanticorpos causam sintomas oculares?
A
Anti-recoverina, alfa-enolase e hsc70 estão envolvidos na CAR, enquanto CRMP-5 é o anticorpo causador representativo da PON. Além disso, anticorpos anti-Hu, anti-Yo, anti-AChR e anti-VGCCA correspondem a cada tipo de doença. O padrão de sintomas e o câncer associado diferem conforme o tipo de autoanticorpo (veja detalhes na seção “Métodos de Diagnóstico e Exame”).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Kaushik et al. (2024) relataram um caso de neurite óptica positiva para anticorpo anti-recoverina que respondeu a uma combinação de quimioterapia, esteroides e plasmaférese3). Embora não seja um tratamento padrão estabelecido, é notável como um exemplo da possível eficácia de uma abordagem terapêutica multifacetada.
Em ratos modelo de CAR, os antagonistas de cálcio foram sugeridos como potencialmente eficazes. Essas descobertas indicam o envolvimento do influxo de cálcio intracelular na apoptose dos fotorreceptores e podem servir de base para o desenvolvimento futuro de terapias.
Relação entre Imunidade Tumoral e Prognóstico Visual
Tumores com SNP podem ter melhor prognóstico do que tumores sem SNP. A resposta autoimune pode funcionar simultaneamente como imunidade antitumoral, sugerindo uma associação com a detecção precoce do câncer. Por outro lado, o prognóstico visual geral é ruim, e o curso imprevisível, mesmo com várias terapias, continua sendo um desafio.
Wang S, Hou H, Tang Y, et al. An overview on CV2/CRMP5 antibody-associated paraneoplastic neurological syndromes. Neural Regen Res. 2023;18:2357-64.
Cross SA, Salomao DR, Parisi JE, et al. Paraneoplastic autoimmune optic neuritis with retinitis defined by CRMP-5-IgG. Ann Neurol. 2003;54:38-50.
Kaushik M, Virdee J, Giridharan S, et al. Response of Recoverin-Positive Optic Neuritis to Chemotherapy, Steroid, and Plasma Exchange. J Neuro-Ophthalmol. 2024;44:e79-e81.
Copie o texto do artigo e cole no assistente de IA de sua preferência.
Artigo copiado para a área de transferência
Abra um assistente de IA abaixo e cole o texto copiado na conversa.
