A Retinopatia Externa Oculta Zonal Aguda (acute zonal occult outer retinopathy; AZOOR) é uma doença inflamatória aguda proposta e conceituada por Gass na década de 19903). Caracteriza-se por defeitos agudos de campo visual, fotopsia e diminuição da acuidade visual, apesar do fundo de olho estar quase normal. A lesão principal está nos fotorreceptores e na camada externa da retina, e como o nome sugere, é uma retinopatia externa “oculta”.
Diretrizes diagnósticas para AZOOR foram elaboradas pela Sociedade Japonesa de Oftalmologia, com classificação de gravidade como “acuidade visual corrigida do melhor olho < 0,3”. A AZOOR também está listada na tabela de diferenciação do complexo AZOOR (Tabela 3) nas Diretrizes de Tratamento de Uveíte (Jpn J Ophthalmol 2019;123(6):635-696)1). Quando anormalidades de campo visual inexplicáveis pelos achados de fundo são observadas, a possibilidade de AZOOR deve ser sempre considerada no diagnóstico diferencial.
A AZOOR é classificada como uma doença do complexo AZOOR (MEWDS, AZOOR, AMN, PIC, MFC, AIBSE, AAOR), e esse grupo de doenças é entendido como um espectro de doenças inflamatórias que afetam a retina externa, fotorreceptores e EPR1)2). Com o avanço da imagem multimodal, a compreensão fisiopatológica integrada do complexo AZOOR está se aprofundando2).
As seguintes variantes de AZOOR foram relatadas1):
Cerca de 3/4 dos pacientes são mulheres, predominando em jovens por volta dos 35 anos
Início unilateral em 61%, evoluindo para bilateral em 76% durante seguimento médio de 8 anos
Envolvimento do olho contralateral atrasado em média 50 meses
Comorbidades autoimunes: Doença de Hashimoto (mais comum), esclerose múltipla1)
Cerca de 20% dos casos são precedidos por sintomas gripais
Quanto às características clínicas em pacientes japoneses, um estudo de coorte de casos japoneses de AZOOR (Saito S et al., 2015) foi relatado, investigando a história natural da função visual e fatores prognósticos 4).
QPor que a acuidade visual diminui se o fundo de olho é normal?
A
O principal local de dano no AZOOR são os fotorreceptores (retina externa / zona elipsoide). Mesmo que o fundo de olho pareça normal, a OCT mostra desaparecimento da zona elipsoide (linha IS/OS) correspondente ao defeito de campo visual. A ruptura da junção entre os segmentos interno e externo dos fotorreceptores causa comprometimento da função visual, resultando em baixa acuidade visual e defeitos de campo visual apesar do fundo de olho normal.
Imagem multimodal de fundo de olho de Retinopatia Oculta Zonal Aguda. Mostra uma faixa de autofluorescência anormal se espalhando a partir do disco óptico.
Mauschitz MM, et al. Fundus Autofluorescence in Posterior and Panuveitis-An Under-Estimated Imaging Technique: A Review and Case Series. Biomolecules. 2024. Figure 5. PMCID: PMC11118036. License: CC BY.
Fotografia colorida do fundo de olho (CFP) e várias imagens de autofluorescência (swBAF (450nm), lwBAF (488nm), GAF (518nm), IRAF (787nm)) na epiteliopatia pigmentar placóide multifocal posterior aguda (APMPPE) mostram lesões hipoautofluorescentes com bordas hiperautofluorescentes. Isso corresponde à anormalidade da autofluorescência do fundo discutida na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.
Fotopsia: Um dos sintomas mais característicos. Início agudo
Queda aguda da acuidade visual e defeitos de campo visual (1 a vários locais) 1)
Alargamento do ponto cego de Mariotte, defeitos de campo visual central e periférico 1)
Sintomas prodrômicos: Sintomas gripais (cerca de 20% dos casos)
Os defeitos de campo visual frequentemente aparecem em forma de faixa ou segmentar, e podem ser diagnosticados erroneamente como neurite óptica devido à aparência normal do fundo 1). A perimetria de Goldmann revela alargamento acentuado do ponto cego de Mariotte ou escotomas segmentares.
O fundo é basicamente normal, e pode ser difícil diferenciar da neurite óptica1). Uma característica importante da AZOOR é que a angiografia fluoresceínica (FA) geralmente não mostra anormalidades. Em casos de longa duração, pode ocorrer atrofia coriorretiniana difusa ou segmentar.
No início
Fundo: Quase normal. Sem inflamação na câmara anterior ou vítreo. FA geralmente não mostra anormalidades.
OCT: Desaparecimento da zona elipsóide (IS/OS) e da zona de interdigitação no local do defeito de campo visual. O desaparecimento da camada externa é útil para predizer o prognóstico, pois a recuperação funcional não é esperada 5).
ERG de campo total: Diminuição da amplitude em casos de dano extenso. Anormalidade do sistema cone > sistema bastonete.
ERG multifocal: Diminuição da amplitude correspondente ao local do defeito de campo visual. Particularmente útil para detectar lesões pequenas 1).
Fase crônica
Atrofia do fundo: Pode ocorrer atrofia coriorretiniana difusa ou regional em alguns casos7).
Alterações no ERG: O ERG pode melhorar com tratamento ou recuperação espontânea em alguns casos.
Alterações na OCT: Pode-se observar recuperação parcial da zona elipsoide, mas a perda persistente das camadas externas leva a mau prognóstico visual8).
Alterações nos defeitos de campo visual: Em casos de recuperação espontânea, pode-se observar redução dos defeitos de campo.
QComo o AZOOR difere da neurite óptica?
A
A doença mais importante para diferenciar é a neurite óptica. No AZOOR, o fundo é quase normal e frequentemente não há edema ou hiperemia do disco óptico. A redução da amplitude do ERG (especialmente o ERG multifocal) é um achado característico do AZOOR, enquanto na neurite óptica o ERG geralmente é normal. Além disso, fotopsia é frequentemente proeminente no AZOOR, e dor à movimentação ocular geralmente está ausente1).
Além disso, se houver hemianopsia temporal unilateral, isso se deve a lesão na retina nasal, e pode se apresentar como hemianopsia temporal que respeita o meridiano vertical, simulando lesões quiasmáticas e podendo necessitar de RM12). O defeito pupilar aferente relativo (RAPD) pode aparecer em alguns casos durante o curso.
A causa é desconhecida, mas infecção viral ou envolvimento autoimune são as principais hipóteses propostas.
Cerca de 20% dos casos apresentam pródromos gripais → hipótese de gatilho viral
Associação com tireoidite de Hashimoto e esclerose múltipla → hipótese de mecanismo autoimune1)
Local da lesão principal: fotorreceptores (zona elipsoide), EPR e lâmina coriocapilar (várias teorias)
Quanto ao local da lesão principal no AZOOR, existem várias teorias incluindo fotorreceptores, epitélio pigmentar da retina e lâmina coriocapilar, e ainda não há conclusão. O desaparecimento da zona elipsoide na OCT reflete diretamente a ruptura da junção entre os segmentos interno e externo dos fotorreceptores (linha IS/OS), e a recuperação funcional nessa área é frequentemente difícil8).
Doenças autoimunes associadas (tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla)1)
Predisposição genética como parte do complexo AZOOR + fatores ambientais (infecção viral, gatilhos autoimunes)2)
Epilepsia: Estudos em ratos mostraram que crises epilépticas induzem uma reação inflamatória na retina, sugerindo uma possível associação13)
Pós-cirurgia de buckle escleral: Foram relatados casos em que achados semelhantes a AZOOR apareceram mais de 5 anos após a cirurgia14)
Dos 51 casos de Gass, cerca de 28% tinham histórico de doença autoimune. Além da tireoidite de Hashimoto e esclerose múltipla, doenças associadas conhecidas incluem doença de Graves, hipotireoidismo, doença de Addison, miastenia gravis, doença de Crohn e LES. Anticorpos antirretinianos são detectados em cerca de 42% dos pacientes com AZOOR15).
O diagnóstico de AZOOR é suspeitado em jovens de 20 a 50 anos com diminuição aguda da visão em um olho, defeito de campo visual e fotopsia. O diagnóstico é feito combinando OCT e ERG. Quando há anormalidades de campo visual inexplicáveis pelo exame de fundo de olho, é importante incluir ativamente AZOOR no diagnóstico diferencial.
Em pacientes relativamente jovens de 20 a 50 anos com diminuição aguda da visão em um olho, defeito de campo visual e fotopsia, realize primeiro a OCT. Se a OCT mostrar anormalidades na camada externa da retina correspondentes à localização do defeito de campo visual, AZOOR é fortemente suspeitado. Em seguida, confirme com ERG e ERG multifocal1).
Pode apresentar padrão de redução de P50 com N95 normal
Eletro-oculografia
Pode mostrar redução da resposta à luz e redução da razão de Arden
A OCT também é útil para predizer o prognóstico. Em áreas onde a camada externa (zona elipsoide) está ausente, a recuperação funcional não pode ser esperada, portanto a avaliação da camada externa pela OCT fornece a base para a decisão do plano de tratamento e explicação do prognóstico 5). Quando a área afetada é pequena, o ERG multifocal ou o ERG focal são mais úteis para o diagnóstico do que o ERG de campo total 1).
Diagnóstico diferencial (Tabela 3 das Diretrizes de Uveíte) 1)
Diferenciação por achados de RM, sintomas sistêmicos e achados de neurite óptica
np-AIR (retinopatia autoimune não paraneoplásica)
Início subagudo a crônico, FAF hiperfluorescência difusa, EOG normal
Retinopatia externa sifilítica (SOR)
Muito semelhante à AZOOR. Teste sorológico para sífilis é obrigatório 1)
Para excluir infecção, realizam-se testes para sífilis, CMV, VZV e HSV. Se houver hemianopsia temporal, a RM é realizada para excluir lesão do quiasma óptico12).
QQual exame é indispensável para o diagnóstico de AZOOR?
A
A combinação de OCT e ERG multifocal é a chave para o diagnóstico. A OCT mostra desaparecimento da zona elipsoide correspondente ao defeito de campo visual, e o ERG multifocal mostra redução de amplitude na área correspondente. O ERG de campo total é útil para avaliar danos extensos, e a FA geralmente não mostra anormalidades, ajudando a diferenciar de outras uveítes posteriores 1). A observação de fundo com óptica adaptativa (AO) pode visualizar anormalidades no arranjo dos fotorreceptores na área da lesão.
Não há tratamento estabelecido; há casos de recuperação espontânea e casos com mau prognóstico visual.
Casos leves: Observação sem tratamento
Casos graves (melhor acuidade visual corrigida no olho melhor < 0,3): Considerar pulsoterapia com corticosteroide
Como a etiologia é considerada autoimune ou inflamatória, a pulsoterapia com corticosteroide é por vezes realizada, especialmente em casos graves. No entanto, é difícil distinguir se a melhora é devida à recuperação espontânea ou ao efeito do corticosteroide.
1.000 mg + Solita-T3 500 mL em infusão intravenosa por 1 hora, durante 3 dias
Oral (terapia de manutenção)
Comprimidos de prednisolona (Predonin®) 5 mg
8-6 comprimidos (40-30 mg) divididos em 2 tomadas, com redução gradual
Quanto ao efeito da terapia com pulso de esteroide, é difícil distinguir da recuperação espontânea, e as evidências são limitadas a relatos de caso. Atualmente, não existem ensaios clínicos randomizados (ECR).
A injeção intravítrea de esteroide também foi relatada, mas é necessário atenção aos riscos de efeitos colaterais como catarata, aumento da pressão intraocular e coriorretinopatia serosa central (CSR) 16).
Em casos de recorrência ou cronificação, considere o uso de imunossupressores (como ciclosporina). O manejo conforme as doenças do complexo AZOOR é referência.
QO corticosteroide melhora a visão?
A
Há relatos de casos sobre a eficácia da pulsoterapia com corticosteroide, mas não há ensaios clínicos randomizados, sendo difícil distinguir da recuperação espontânea. É considerada apenas em casos graves (acuidade visual corrigida do melhor olho < 0,3), mas em casos com desaparecimento persistente da camada retiniana externa mesmo após tratamento, o prognóstico visual é ruim. Em áreas onde a zona elipsoide desaparece na OCT, a recuperação funcional é frequentemente difícil 8).
O desaparecimento da zona elipsoide na OCT reflete diretamente a ruptura da junção segmento interno/externo (linha IS/OS). Em áreas onde essa zona desaparece, a recuperação dos fotorreceptores é difícil, causando comprometimento visual de longo prazo 5)8). Em casos leves ou na fase de recuperação, apenas a zona de interdigitação pode estar anormal, enquanto a zona elipsoide pode estar preservada.
Infecção viral (cerca de 20% apresentam sintomas prodrômicos gripais) ou autoimunidade (doença de Hashimoto, esclerose múltipla) podem estar envolvidas
Local da lesão principal: junção segmento interno/externo dos fotorreceptores (zona elipsoide). Seu desaparecimento é diretamente refletido na OCT
Existem várias teorias sobre o envolvimento da lâmina coriocapilar, mas na OCT-A a coriocapilar frequentemente permanece preservada ou apresenta apenas alterações mínimas 2)
Como uma doença do complexo AZOOR, surge devido a predisposição genética + fatores ambientais (infecção viral / autoimunidade) 2)
O complexo AZOOR (MEWDS, AZOOR, AMN, PIC, MFC, AIBSE, AAOR) é considerado como doenças relacionadas em um mesmo espectro, compartilhando uma base comum de distúrbio inflamatório que afeta principalmente a retina externa e o EPR 2). Jampol e Becker (2003) propuseram a hipótese de que essas síndromes de pontos brancos são baseadas em um mecanismo autoimune/inflamatório genético comum 10).
A doença de Hashimoto é a doença autoimune mais frequentemente associada, seguida pela esclerose múltipla. Essas associações sugerem um ataque por mecanismo autoimune aos fotorreceptores e à retina externa, fornecendo pistas importantes para a compreensão da patologia do AZOOR.
Em áreas onde o desaparecimento da zona elipsoide persiste, a recuperação dos fotorreceptores é difícil, e a avaliação por OCT está diretamente ligada à previsão do prognóstico a longo prazo.
Local da Lesão Primária: Segmento Externo dos Fotorreceptores
A análise de imagem multimodal mostra que o local da lesão primária no AZOOR é o segmento externo dos fotorreceptores18). Na angiografia fluoresceínica com ICG, a coriocapilar está preservada e não é danificada inicialmente. A hiperautofluorescência na FAF ocorre devido à exposição da lipofuscina do EPR após a perda dos segmentos externos dos fotorreceptores. A coroide é danificada secundariamente (dano colateral), e em casos avançados leva à atrofia coriorretiniana.
A análise quantitativa por fotografia de óptica adaptativa (AO-TFI) confirmou que a densidade de fotorreceptores (PR) diminui significativamente, enquanto a densidade do EPR não apresenta diferença significativa, apoiando que os PR são o alvo primário em nível celular 19). Mesmo após a recuperação da EZ, o afinamento da ONL e a redução da densidade de PR persistem, podendo ocorrer dissociação entre recuperação morfológica e disfunção funcional.
Na revisão de Qian et al., afirma-se que “AZOOR é uma forma específica de AIR”, e propõe-se um mecanismo no qual anticorpos vazam da borda do disco óptico e se difundem para o espaço sub-retiniano, formando um grande escotoma contínuo com o nervo óptico17).
Compreensão Integrada do Complexo AZOOR: O estabelecimento do conceito de continuum com base comum com MEWDS, AMN, PIC, MFC, AIBSE, AAOR está avançando 1)2)
Observação de fotorreceptores com óptica adaptativa (AO): Tornou-se possível visualizar anormalidades na disposição dos fotorreceptores na área da lesão, permitindo uma avaliação detalhada da extensão da lesão.
Avanços na AO-TFI (Imagem de Fundo com Óptica Adaptativa): Técnica não invasiva e in vivo para observar e quantificar RPE e fotorreceptores em nível celular, atraindo atenção 19). A redução persistente da densidade de PR após a recuperação morfológica da EZ foi demonstrada diretamente pela primeira vez, contribuindo para a compreensão da “dissociação estrutura-função”.
Avaliação da coriocapilar com OCT-A: Pesquisas estão em andamento para elucidar o envolvimento do fluxo sanguíneo coroidal 2). Áreas de flow void no OCT-A podem ser um indicador para avaliação patológica.
Monitoramento diagnóstico e terapêutico com OCTA: A aparência de “céu estrelado” (starry-sky) na camada externa da retina en-face pode ser útil no diagnóstico auxiliar de AZOOR e no monitoramento da resposta ao tratamento 16).
Classificação de subtipos de doença com imagem multimodal: Mrejen et al. (2014) propuseram um sistema de classificação para AZOOR baseado em imagem multimodal 6). Isso tem avançado a compreensão da relação entre subtipo e prognóstico.
Reconhecimento e classificação de variantes de AZOOR: O reconhecimento de diversas condições patológicas está aumentando, incluindo a variante de início periférico (progressão centrípeta, não envolvimento peripapilar) 11).
Relação entre AZOOR e np-AIR secundário: Propõe-se que a progressão do AZOOR pode causar np-AIR secundário (retinopatia autoimune não paraneoplásica), abrindo possibilidades para imunoterapia incluindo IVIg17).
Construção de evidências para tratamento com esteroides: Atualmente não há ECRs, e o acúmulo de relatos de casos é um desafio 4).
Biomarcadores de prognóstico a longo prazo: A preservação da zona elipsoide na OCT e o padrão de mfERG estão sendo estudados como indicadores para prever a diferença entre casos de recuperação espontânea e progressão 4)7).
Dados de coorte de pacientes japoneses: Dados de acompanhamento de longo prazo de pacientes japoneses com AZOOR por Saito et al. contribuem para a identificação de fatores prognósticos 4)9).
Questões não resolvidas: Estabelecimento de terapia por ECRs, elucidação completa da etiologia (viral vs autoimune), verificação do efeito da intervenção precoce na melhora do prognóstico e desenvolvimento de biomarcadores diagnósticos.
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