La retinopatia esterna occulta zonale acuta (acute zonal occult outer retinopathy; AZOOR) è una malattia infiammatoria acuta proposta e concettualizzata da Gass negli anni ‘903). È caratterizzata da difetti del campo visivo acuti, fotopsie e riduzione dell’acuità visiva nonostante un fundus quasi normale. Il danno principale è a carico dei fotorecettori e degli strati esterni della retina, da cui il nome di retinopatia esterna «occulta».
La Società Giapponese di Oftalmologia ha creato linee guida diagnostiche per l’AZOOR, con una classificazione di gravità che definisce «acuità visiva corretta dell’occhio migliore < 0,3». L’AZOOR è anche inclusa nella tabella di diagnosi differenziale del complesso AZOOR (Tabella 3) delle linee guida per la diagnosi e il trattamento delle uveiti (J Jpn Ophthalmol Soc 2019;123(6):635-696)1). In presenza di anomalie del campo visivo non spiegabili dall’esame del fundus, si deve sempre considerare la possibilità di AZOOR nella diagnosi differenziale.
L’AZOOR è considerata una malattia del complesso AZOOR (MEWDS, AZOOR, AMN, PIC, MFC, AIBSE, AAOR), e queste malattie sono comprese come un continuum (spettro) di malattie infiammatorie che coinvolgono la retina esterna, i fotorecettori e l’EPR1)2). Lo sviluppo dell’imaging multimodale ha approfondito la comprensione integrata della patofisiologia del complesso AZOOR2).
Come varianti di AZOOR sono state riportate le seguenti1):
AAOR (retinopatia anulare acuta dello strato esterno) : unilaterale, linea di demarcazione anulare grigio-biancastra, progressione centripeta
Circa 3/4 dei pazienti sono donne, prevalentemente giovani, intorno ai 35 anni
Esordio monolaterale nel 61% dei casi, con progressione a bilaterale nel 76% dopo un follow-up mediano di 8 anni
L’occhio controlaterale si manifesta in media 50 mesi dopo
Associazione con malattie autoimmuni: tiroidite di Hashimoto (più frequente), sclerosi multipla1)
Circa il 20% dei casi presenta sintomi prodromici simil-influenzali
Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche nei pazienti giapponesi, uno studio di coorte sui casi giapponesi di AZOOR (Saito S et al., 2015) ha riportato il decorso naturale della funzione visiva e i fattori prognostici4).
QPerché la vista diminuisce se il fondo oculare è normale?
A
Il principale sito di danno nell’AZOOR sono i fotorecettori (retina esterna, zona ellissoidale). Anche se l’aspetto del fondo oculare è normale, l’OCT mostra una scomparsa della zona ellissoidale (linea IS/OS) corrispondente al difetto del campo visivo. La rottura della giunzione tra segmento interno ed esterno dei fotorecettori causa una riduzione della funzione visiva, quindi anche se il fondo appare normale, si verificano disturbi dell’acuità visiva e del campo visivo.
Immagine multimodale del fondo oculare nella retinopatia anulare acuta dello strato esterno. Anomalia di autofluorescenza a banda che si estende dalla papilla ottica.
Mauschitz MM, et al. Fundus Autofluorescence in Posterior and Panuveitis-An Under-Estimated Imaging Technique: A Review and Case Series. Biomolecules. 2024. Figure 5. PMCID: PMC11118036. License: CC BY.
Fotografia a colori del fondo oculare (CFP) e varie immagini di autofluorescenza (swBAF 450 nm, lwBAF 488 nm, GAF 518 nm, IRAF 787 nm) di un’epiteliopatia pigmentaria placoida multifocale posteriore acuta (APMPPE) mostrano lesioni ipoautofluorescenti con bordo iperautofluorescente. Ciò corrisponde alle anomalie dell’autofluorescenza del fondo oculare trattate nella sezione «2. Principali sintomi e reperti clinici».
Fotopsia: uno dei sintomi più caratteristici. Insorgenza acuta.
Riduzione acuta dell’acuità visiva e difetti del campo visivo (1 o più aree) 1)
Allargamento della macchia cieca di Mariotte, scotoma centrale, scotoma periferico 1)
Sintomi prodromici: sintomi simil-influenzali (circa il 20% dei casi)
I difetti del campo visivo compaiono spesso a bande o settoriali e possono essere erroneamente diagnosticati come neurite ottica a causa dell’aspetto normale del fondo oculare 1). La perimetria di Goldmann mostra un marcato allargamento della macchia cieca di Mariotte o scotomi settoriali.
Il fondo oculare è sostanzialmente normale, il che può rendere difficile la differenziazione dalla neurite ottica1). Anche l’angiografia con fluoresceina (FA) di solito non mostra anomalie, una caratteristica importante dell’AZOOR. Nei casi cronici può comparire atrofia corioretinica diffusa o settoriale.
All'esordio
Fondo oculare: quasi normale. Nessuna infiammazione in camera anteriore o vitreo. Anche la FA di solito non mostra anomalie.
OCT: Scomparsa della zona ellissoidale (IS/OS) e della zona di interdigitazione in corrispondenza dei difetti del campo visivo. La scomparsa degli strati esterni indica l’assenza di recupero funzionale, utile per la prognosi 5).
ERG full-field: Ampiezze ridotte nei casi di danno esteso. Anomalia del sistema conico > sistema bastoncellare.
ERG multifocale: Ampiezze ridotte in corrispondenza dei difetti del campo visivo. Particolarmente utile per rilevare lesioni di piccola estensione 1).
Fase cronica
Atrofia del fondo oculare: in alcuni casi può comparire atrofia corioretinica diffusa o zonale7).
Modifiche dell’ERG: con il trattamento o il recupero spontaneo, l’ERG può migliorare in alcuni casi.
Modifiche all’OCT: si può osservare un recupero parziale della zona ellissoidale, ma in caso di persistente scomparsa degli strati esterni la prognosi visiva è sfavorevole8).
Modifiche del campo visivo: nei casi di recupero spontaneo si può osservare una riduzione del difetto campimetrico.
QIn cosa l'AZOOR differisce dalla neurite ottica?
A
La diagnosi differenziale più importante è la neurite ottica. Nell’AZOOR il fondo oculare è quasi normale e di solito non si associa a gonfiore o iperemia della papilla ottica. Una riduzione dell’ampiezza dell’ERG (in particolare l’ERG multifocale) è un reperto caratteristico dell’AZOOR, mentre nella neurite ottica l’ERG è spesso normale. Inoltre, nell’AZOOR le fotopsie sono spesso prominenti e il dolore oculare ai movimenti è solitamente assente1).
Inoltre, in caso di emianopsia temporale monoculare dovuta a una lesione retinica nasale, può presentarsi come emianopsia temporale che rispetta il meridiano verticale, simulando una lesione chiasmatica e richiedendo una RM12). Un difetto pupillare afferente relativo (RAPD) può comparire nel corso della malattia in alcuni pazienti.
La causa è sconosciuta, ma un’infezione virale o un coinvolgimento autoimmune sono le principali ipotesi proposte.
Circa il 20% dei casi presenta sintomi prodromici simil-influenzali → ipotesi del trigger virale
Associazione con tiroidite di Hashimoto e sclerosi multipla → ipotesi del meccanismo autoimmune1)
Principali sedi di lesione: fotorecettori (zona ellissoidale), EPR, coriocapillare (varie teorie)
Per quanto riguarda la sede principale della lesione nell’AZOOR, esistono varie teorie (fotorecettori, epitelio pigmentato retinico, coriocapillare) e non è stata ancora raggiunta una conclusione. La scomparsa della zona ellissoidale all’OCT riflette direttamente la rottura della giunzione segmento interno/segmento esterno (linea IS/OS) dei fotorecettori, e il recupero funzionale in quell’area è spesso difficile8).
Epilessia: studi sui ratti mostrano che le crisi epilettiche possono indurre una reazione infiammatoria nella retina, possibile associazione13)
Dopo intervento di cerchiaggio sclerale: segnalati casi di reperti simil-AZOOR a più di 5 anni dall’intervento14)
Dei 51 casi di Gass, circa il 28% aveva una storia di malattia autoimmune. Oltre alla tiroidite di Hashimoto e alla sclerosi multipla, sono note associazioni con morbo di Basedow, ipotiroidismo, morbo di Addison, miastenia grave, morbo di Crohn, LES, ecc. Gli anticorpi anti-retina sono rilevati in circa il 42% dei pazienti con AZOOR15).
La diagnosi di AZOOR è sospettata in giovani di 20-50 anni con improvvisa riduzione dell’acuità visiva, difetto del campo visivo e fotopsie in un occhio, e confermata dalla combinazione di OCT e ERG. In presenza di anomalie del campo visivo non spiegabili dall’esame del fondo oculare, è importante includere attivamente l’AZOOR nella diagnosi differenziale.
Nei pazienti relativamente giovani (20-50 anni) con improvvisa riduzione dell’acuità visiva e difetto del campo visivo in un occhio, accompagnati da fotopsie, si deve prima eseguire un OCT. Se l’OCT mostra anomalie degli strati retinici esterni corrispondenti al difetto del campo visivo, si sospetta fortemente un AZOOR. Successivamente, la diagnosi viene confermata con ERG/ERG multifocale1).
Può presentare un pattern di riduzione del P50 e N95 normale
Elettro-oculografia (EOG)
Può mostrare una riduzione della risposta alla luce (light rise) e una riduzione del rapporto di Arden
L’OCT è utile anche per la prognosi. Nelle aree in cui lo strato esterno (zona ellissoidale) è scomparso, non è possibile attendersi un recupero funzionale, quindi la valutazione dello strato esterno tramite OCT costituisce la base per la decisione terapeutica e la spiegazione della prognosi 5). Quando l’area interessata è ristretta, l’ERG multifocale o l’ERG locale sono più utili per la diagnosi rispetto all’ERG del campo visivo completo 1).
Diagnosi differenziale (Tabella 3 delle linee guida per la diagnosi e il trattamento dell’uveite) 1)
Differenziazione tramite reperti RMN, sintomi sistemici e segni di neurite ottica.
np-AIR (retinopatia autoimmune non paraneoplastica)
Esordio subacuto-cronico, iperfluorescenza diffusa alla FAF, EOG normale
Retinopatia sifilitica degli strati esterni (SOR)
Molto simile all’AZOOR. Il test sierologico per la sifilide è obbligatorio 1)
Per escludere infezioni, si eseguono test per sifilide, CMV, VZV e HSV. In caso di emianopsia temporale, la RMN è necessaria per escludere una lesione chiasmatica12).
QQuale esame è indispensabile per la diagnosi di AZOOR?
A
La combinazione di OCT e ERG multifocale è la chiave per la diagnosi. L’OCT mostra la scomparsa della zona ellissoidale corrispondente al difetto del campo visivo, e l’ERG multifocale mostra una riduzione dell’ampiezza nella stessa area. L’ERG full-field è utile per valutare danni estesi, e l’angiografia con fluoresceina di solito non mostra anomalie, aiutando a differenziare l’AZOOR da altre uveiti posteriori 1). L’osservazione del fondo con ottica adattiva (AO) può visualizzare anomalie nell’allineamento dei fotorecettori nell’area lesionata.
Non esiste una terapia consolidata; casi di recupero spontaneo e casi con prognosi visiva sfavorevole coesistono.
Casi lievi: Osservazione senza trattamento
Casi gravi (miglior acuità visiva corretta dell’occhio migliore < 0,3): Considerare la terapia con boli di steroidi
Poiché l’eziologia suggerisce un coinvolgimento autoimmune e infiammatorio, la terapia con boli di steroidi viene talvolta eseguita, specialmente nei casi gravi. Tuttavia, è difficile distinguere se il recupero sia spontaneo o dovuto all’effetto degli steroidi.
1.000 mg + Solita-T3 500 mL in infusione endovenosa in 1 ora, per 3 giorni
Orale (terapia di mantenimento)
Prednisolone (Predonine®) compresse 5 mg
8-6 compresse (40-30 mg) in 2 somministrazioni, poi riduzione graduale
Per quanto riguarda l’efficacia della terapia pulsata con steroidi, è difficile distinguerla dalla guarigione spontanea, e le evidenze si limitano a report di casi. Attualmente non esistono studi randomizzati controllati (RCT).
Per i casi refrattari sono state riportate le seguenti terapie:
MMF + ciclosporina + IVIg: La combinazione di micofenolato mofetile 2 g/die + ciclosporina 200 mg/die + IVIg 2 g/kg una volta al mese ha mostrato un miglioramento della BCVA17)
Ciclosporina: Esempi di utilizzo a 4,5 mg/kg/die
Adalimumab (Humira): Sono stati riportati casi di efficacia
Terapia antivirale: Aciclovir e valaciclovir non hanno mostrato un effetto chiaro nel report di Gass et al.3)
In caso di recidiva o cronicizzazione, considerare l’aggiunta di immunosoppressori (es. ciclosporina). Il trattamento si basa sull’approccio alle malattie del complesso AZOOR.
QGli steroidi migliorano la vista?
A
Esistono segnalazioni di efficacia della terapia steroidea in bolo, ma non ci sono studi randomizzati controllati, ed è difficile distinguerla dalla guarigione spontanea. Viene presa in considerazione solo nei casi gravi (acuità visiva corretta dell’occhio migliore < 0,3), ma la prognosi visiva è sfavorevole se la scomparsa degli strati retinici esterni persiste nonostante il trattamento. Il recupero funzionale delle aree con zona ellissoidale scomparsa all’OCT è spesso difficile 8).
La scomparsa della zona ellissoidale all’OCT riflette direttamente la rottura della giunzione segmento interno/esterno (linea IS/OS). Nelle aree in cui questa regione è scomparsa, il recupero dei fotorecettori è difficile, portando a un deficit visivo a lungo termine 5)8). Nei casi lievi o in fase di recupero, solo la zona di interdigitazione può essere anomala, mentre la zona ellissoidale è preservata.
Infezione virale (circa il 20% con prodromi simil-influenzali) o autoimmunità (associazione con tiroidite di Hashimoto o sclerosi multipla)
Sede principale del danno: giunzione segmento interno/esterno dei fotorecettori (zona ellissoidale). La sua scomparsa all’OCT ne è il riflesso diretto.
Esistono varie teorie sul coinvolgimento della coriocapillare, ma all’OCT-A la coriocapillare è spesso preservata o mostra solo lievi alterazioni2)
Come malattia del complesso AZOOR, si sviluppa per predisposizione genetica + fattori ambientali (infezione virale, autoimmunità)2)
Il complesso AZOOR (MEWDS, AZOOR, AMN, PIC, MFC, AIBSE, AAOR) è considerato un gruppo di malattie correlate su uno stesso spettro, con una base comune di disturbo infiammatorio che colpisce la retina esterna e l’EPR2). Jampol e Becker (2003) hanno proposto l’ipotesi che queste sindromi dei punti bianchi siano basate su un comune meccanismo autoimmune/infiammatorio genetico10).
La tiroidite di Hashimoto è la malattia autoimmune più frequentemente associata, seguita dalla sclerosi multipla. Queste associazioni suggeriscono un attacco autoimmune contro i fotorecettori e la retina esterna, fornendo importanti indizi per comprendere la patogenesi dell’AZOOR.
Nelle aree in cui persiste la scomparsa della zona ellissoidale, il recupero dei fotorecettori è difficile e la valutazione OCT è direttamente correlata alla previsione della prognosi a lungo termine.
Sede lesionale primaria: segmenti esterni dei fotorecettori
L’analisi di imaging multimodale ha dimostrato che la sede lesionale primaria dell’AZOOR è il segmento esterno dei fotorecettori18). All’angiografia ICG la coriocapillare è preservata e non viene danneggiata inizialmente. L’iperautofluorescenza alla FAF deriva dall’esposizione della lipofuscina dell’EPR a causa della perdita dei segmenti esterni dei fotorecettori. La coroide viene danneggiata secondariamente (danno collaterale), portando in casi avanzati ad atrofia corioretinica.
L’analisi quantitativa con ottica adattiva (AO-TFI) ha confermato una significativa riduzione della densità dei fotorecettori (PR), mentre la densità dell’EPR non mostra differenze significative, supportando a livello cellulare che i PR sono il bersaglio primario19). Anche dopo il recupero della EZ, persistono assottigliamento dello strato nucleare esterno e ridotta densità dei PR, che possono causare una discrepanza tra recupero morfologico e deficit funzionale.
In una revisione di Qian et al. si afferma che “l’AZOOR è una forma specifica di AIR” e viene proposto un meccanismo in cui anticorpi fuoriescono dal margine della papilla ottica, prodotti immunitari si diffondono nello spazio sottoretinico, formando uno scotoma ampio e continuo con il nervo ottico17).
Comprensione integrata del complesso AZOOR: È in corso l’istituzione di un concetto di continuum con base comune con MEWDS, AMN, PIC, MFC, AIBSE e AAOR1)2)
Osservazione dei fotorecettori tramite ottica adattiva (AO) : consente di visualizzare le anomalie della disposizione dei fotorecettori nelle lesioni, migliorando la valutazione dettagliata dell’estensione della lesione.
Progressi dell’AO-TFI (imaging del fondo oculare con ottica adattiva) : tecnica non invasiva e in vivo che consente di osservare e quantificare l’EPR e i fotorecettori a livello cellulare, suscitando interesse19). È stato dimostrato per la prima volta che la diminuzione della densità dei fotorecettori persiste anche dopo il recupero morfologico della zona ellissoidale, contribuendo a chiarire la ‘dissociazione struttura-funzione’.
Valutazione della coriocapillare con OCT-A : sono in corso ricerche per chiarire il coinvolgimento del flusso sanguigno coroidale2). Le aree di assenza di flusso (flow void) all’OCT-A potrebbero essere un indicatore per la valutazione della patologia.
Diagnosi e monitoraggio terapeutico tramite OCTA : l’aspetto a cielo stellato (starry-sky) sullo strato retinico esterno en-face potrebbe essere utile per la diagnosi di AZOOR e il monitoraggio della risposta al trattamento16).
Classificazione dei tipi di malattia mediante imaging multimodale : Mrejen et al. (2014) hanno proposto un sistema di classificazione dell’AZOOR basato sull’imaging multimodale6). Ciò ha permesso di comprendere meglio la relazione tra tipo di malattia e prognosi.
Riconoscimento e classificazione delle varianti di AZOOR : progredisce il riconoscimento di diverse condizioni patologiche, incluse le varianti a esordio periferico (progressione centripeta, risparmio peripapillare)11).
Relazione tra AZOOR e np-AIR secondaria : è stato suggerito che la progressione dell’AZOOR possa causare una np-AIR secondaria (retinopatia autoimmune non paraneoplastica) e si prevede un’applicazione nell’immunoterapia, inclusa l’IVIg17).
Costruzione di evidenze per il trattamento steroideo : attualmente non esistono studi randomizzati controllati e l’accumulo di casi clinici rappresenta una sfida4).
Biomarcatori prognostici a lungo termine : la conservazione della zona ellissoidale all’OCT e i pattern dell’ERG multifocale sono studiati come indicatori per prevedere la differenza tra casi di recupero spontaneo e casi progressivi4)7).
Dati di coorte di pazienti giapponesi : i dati di follow-up a lungo termine di pazienti giapponesi con AZOOR di Saito et al. contribuiscono all’identificazione di fattori prognostici4)9).
Questioni irrisolte : istituzione di trattamenti tramite RCT, completa chiarificazione dell’eziologia (virale vs autoimmune), verifica dell’effetto di un intervento precoce sul miglioramento prognostico e sviluppo di biomarcatori diagnostici.
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