La sindrome dei punti bianchi evanescenti multipli (multiple evanescent white dot syndrome; MEWDS) è una malattia infiammatoria acuta descritta per la prima volta da Jampol et al. nel 1984 7). Colpisce tipicamente un occhio di giovani donne miopi, con comparsa di numerose macchie grigio-biancastre pallide a livello degli strati profondi della retina e dell’EPR, che si estendono dal polo posteriore all’equatore. Nel giro di poche settimane le macchie bianche scompaiono quasi completamente e l’acuità visiva migliora, caratterizzando una malattia a risoluzione spontanea.
Secondo le linee guida per la diagnosi delle uveiti (Jpn J Ophthalmol 2019;123(6):635-696), la MEWDS è classificata come uveite posteriore non infettiva a prevalente lesione del fondo, con caratteristiche di unilateralità, esordio acuto e decorso transitorio 1).
La MEWDS è considerata una malattia del complesso AZOOR (MEWDS, AZOOR, AMN, PIC, MFC, AIBSE, AAOR), uno spettro di malattie infiammatorie che colpiscono principalmente la retina esterna, i fotorecettori e l’EPR 2). Tra le sindromi dei punti bianchi, la MEWDS è una delle malattie la cui fisiopatologia è stata maggiormente chiarita grazie all’imaging multimodale 2).
Rapporto maschi-femmine: 1:4, con netta predominanza femminile 1)
Incidenza annuale: circa 0,22 casi per 100.000 persone10)
Si verifica prevalentemente in occhi miopi, spesso unilaterale
Nella metà dei casi, sintomi simil-influenzali compaiono 1-2 settimane prima dell’esordio1)
I fattori scatenanti includono, oltre ai sintomi simil-influenzali, l’assunzione di contraccettivi orali, vaccinazioni e infezioni delle vie respiratorie superiori1)
La bilateralità è estremamente rara, con solo 6-7 casi riportati in letteratura2, 4). Nei casi bilaterali, il decorso è sempre asimmetrico
Sono stati riportati anche casi atipici per età: la più giovane è una bambina di 9 anni13), il più anziano un uomo di 75 anni10)
QIl MEWDS recidiva?
A
La maggior parte dei casi termina con un singolo episodio, ma circa il 10% presenta recidive. Una forte stimolazione immunitaria, come vaccinazioni o infezioni, può scatenare una recidiva11). Anche in caso di recidiva, la prognosi visiva è relativamente buona. Nell’ambito del concetto di continuum del complesso AZOOR, sono stati riportati casi di soggetti con precedente MEWDS che successivamente hanno sviluppato AZOOR o PIC.
Immagine multimodale del fondo oculare nella sindrome dei punti bianchi multipli evanescenti. Mostra lesioni bianche puntiformi al polo posteriore, punti ipofluorescenti all'ICGA e iperautofluorescenza alla FAF.
Papasavvas I, et al. Choroidal vasculitis as a biomarker of inflammation of the choroid. Indocyanine Green Angiography (ICGA) spearheading for diagnosis and follow-up, an imaging tutorial. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2024. Figure 5. PMCID: PMC11618284. License: CC BY.
La fotografia del fondo oculare mostra lesioni biancastre puntiformi al polo posteriore. La FA e l’ICGA evidenziano lesioni puntiformi sparse, e anche la FAF mostra segnali anomali, consentendo una comprensione visiva dei segni clinici del MEWDS.
Si osservano multiple lesioni maculate pallide, sparse negli strati profondi della retina e nell’EPR, dal polo posteriore all’equatore 1). Le macchie bianche hanno dimensioni di 100-200 μm, sono di varie dimensioni e possono confluire. Possono essere presenti lieve arrossamento della papilla ottica e lievi cellule vitreali 1). La granularità foveale (aspetto granulare arancione-giallo) è un segno diagnostico visibile alla FAF nel vicino infrarosso, osservato nel 74-96% dei casi, e può essere l’unico reperto dopo la scomparsa delle macchie bianche 2)5).
Edema della papilla ottica : talvolta associato a liquido sottoretinico sieroso peripapillare
Guaine venose retiniche ed emorragie retiniche : reperti rari
Reperti della fase acuta
Macchie bianche del fondo : numerose macchie grigio-biancastre pallide sparse dal polo posteriore all’equatore. Più piccole e più estese di quelle dell’APMPPE1).
Granularità foveale : segno diagnostico visibile alla FAF nel vicino infrarosso e alla lampada a fessura. Compare nella fase attiva e scompare con il recupero 2)5).
FAF (autofluorescenza del fondo) : nella fase acuta mostra un’elevata autofluorescenza, con un misto di ipo- e iperfluorescenza 1)2).
OCT : marcata alterazione e scomparsa della zona ellissoidale, ispessimento localizzato dell’EPR. L’alterazione della linea IS/OS nella fase attiva è utile per la diagnosi 2)3).
Reperti della fase di remissione
Risoluzione delle macchie bianche : le macchie bianche scompaiono entro poche settimane e l’acuità visiva migliora 1).
Recupero della zona ellissoidale : la zona ellissoidale all’OCT spesso si recupera nel tempo 2)3). Correlato al recupero visivo.
Preservazione della coriocapillare : all’OCT-A il flusso sanguigno coriocapillare è generalmente preservato (alcuni report di flow void) 4), indicando una differenza fisiopatologica rispetto all’APMPPE.
QCos'è lo «scintillio» (fotopsia) percepito nella MEWDS?
A
Si ritiene che la fotopsia sia causata da un danno alla retina esterna e alla zona ellissoidale (giunzione segmento interno/esterno dei fotorecettori). Il malfunzionamento dei fotorecettori genera segnali luminosi anomali, facendo percepire una luce inesistente. Di solito scompare con la guarigione della malattia.
La sede principale della MEWDS è la retina esterna e la zona ellissoidale (IS/OS), mentre la coriocapillare è generalmente preservata2). Si osserva una ipofluorescenza tardiva all’ICG, ma è stato suggerito che possa essere causata da un’anomalia di captazione del pigmento dovuta a disfunzione dell’EPR piuttosto che a ischemia della coriocapillare2). Il danno alla coriocapillare (reperto ICG) si osserva anche intorno alla testa del nervo ottico senza punti bianchi e può essere più esteso delle lesioni clinicamente visibili1).
Causa sconosciuta. Ipotesi autoimmune o scatenata da infezione virale.
Fattori precedenti: sintomi simil-influenzali (influenza, parotite, ecc.), assunzione di contraccettivi orali, vaccinazione, infezione delle vie respiratorie superiori1).
Miopia (in particolare da moderata ad alta).
Come malattia del complesso AZOOR, si pensa che si sviluppi a causa di una predisposizione genetica (aplotipo IL-10, ecc.) e fattori ambientali (virus, vaccini, farmaci)2)7).
Vaccinazione: Sono stati riportati casi dopo vaccini contro epatite B, influenza, HPV, meningococco e COVID-1915, 11). Il tempo mediano dalla vaccinazione all’insorgenza della MEWDS è di 14 giorni (1-90 giorni).
Infezione da COVID-19: Sono stati riportati diversi casi di MEWDS dopo infezione da SARS-CoV-2 e il numero di segnalazioni di MEWDS è aumentato significativamente durante la pandemia di COVID-1914). L’insorgenza dopo l’infezione è in media di 29,6 giorni (0-70 giorni).
Come meccanismo immunologico, è stato suggerito che l’mRNA del vaccino induce interferone di tipo I (IFN-I) tramite RIG-I, causando una disfunzione della barriera delle cellule dell’EPR15). Sono anche ipotizzati il mimetismo molecolare o l’infiammazione mediata dall’adiuvante. Un rapporto preliminare mostra che la frequenza dell’aplotipo HLA-B51 nei pazienti con MEWDS è 3,5 volte superiore rispetto al gruppo normale12).
Le macchie bianche mostrano una iperfluorescenza precoce a forma di ghirlanda (wreath-like), persistente in fase tardiva. Perdita dal disco ottico2)6)
ICGA
Le macchie bianche sono ipofluorescenti in fase tardiva. Aree di ipofluorescenza più estese dei reperti clinici. Macchie ipofluorescenti anche peripapillari1)2)
FAF (autofluorescenza del fondo)
In fase acuta, elevata autofluorescenza. Misto di ipo- e iperautofluorescenza. Utile per la diagnosi1)2)
Una caratteristica della MEWDS è che la fluorangiografia (FA) mostra iperfluorescenza fin dall’inizio, un importante punto di differenziazione dall’APMPPE. Nell’APMPPE si osserva un fenomeno di inversione: ipofluorescenza precoce → iperfluorescenza tardiva, mentre nella MEWDS l’iperfluorescenza persiste dall’inizio 2)6). Inoltre, all’OCT, la zona ellissoidale (linea IS/OS) è irregolare nella fase attiva, e il miglioramento di questa irregolarità insieme al recupero visivo è un reperto importante per comprendere la patologia 3).
Diagnosi differenziale (dalla Tabella 3 delle linee guida per la diagnosi delle uveiti) 1)
La MEWDS è solitamente unilaterale e transitoria con recupero completo, mentre la PIC è spesso bilaterale, lascia cicatrici atrofiche e si complica frequentemente (40-76%) con neovascolarizzazione coroidale (CNV). All’angiografia con fluoresceina, la MEWDS mostra iperfluorescenza precoce, mentre la PIC presenta una perdita tardiva. Inoltre, all’OCT-A, la coriocapillare è generalmente preservata nella MEWDS, ma nella PIC può mostrare alterazioni più marcate1).
Poiché è attesa una guarigione spontanea senza trattamento specifico, per i casi lievi la base è l’osservazione1). Le macchie bianche scompaiono spontaneamente in poche settimane e la prognosi visiva è buona. Con il tempo, l’ERG si attenua e si normalizza1).
Considerare quanto segue solo in caso di significativa riduzione dell’acuità visiva o di edema papillare associato.
Prednisolone orale: riduzione graduale a partire da 30 mg/die. Uso a breve termine in caso di marcata riduzione visiva o edema papillare.
Compresse di Carnaculina: talvolta utilizzate in associazione per migliorare la microcircolazione.
Poiché la malattia ha una forte tendenza alla risoluzione spontanea, nella maggior parte dei casi non è necessario alcun trattamento1).
Con il tempo, l’ERG si normalizza e si prevede un recupero visivo1).
In una revisione di 7 casi di MEWDS correlati a COVID-19, 5 (71%) hanno ricevuto un qualche trattamento, suggerendo che i casi correlati a COVID-19 possono essere leggermente più gravi rispetto ai MEWDS virali in generale14). Sono stati riportati casi di recupero visivo incompleto, pertanto è necessario un attento follow-up per i casi correlati a COVID-19.
In caso di neovascolarizzazione coroidale (CNV) associata, prendere in considerazione l’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept)1). La CNV è rara ma può causare una prognosi visiva sfavorevole, pertanto è necessaria cautela. L’OCT-A è utile per valutare l’attività della CNV e aiuta nella decisione terapeutica e nella valutazione della risposta alla terapia anti-VEGF8).
QLa terapia steroidea guarisce più velocemente?
A
Fondamentalmente, questa malattia ha una forte tendenza alla risoluzione spontanea, quindi nella maggior parte dei casi non è necessario alcun trattamento. Anche le linee guida per la gestione dell’uveite indicano come principio di base la «guarigione spontanea senza trattamento specifico»1). Solo nei casi gravi con marcata riduzione visiva o edema papillare associato, gli steroidi orali possono accelerare il recupero.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
La lesione principale nella MEWDS è a carico della retina esterna e della zona ellissoidale (giunzione IS/OS), mentre la coriocapillare è generalmente preservata 2). Questa è una differenza patogenetica importante rispetto all’APMPPE.
Danno alla retina esterna e alla zona ellissoidale
All’OCT, in fase attiva, la zona ellissoidale (giunzione segmento interno/esterno dei fotorecettori) appare irregolare o assente. È stato riportato che la vista si recupera quando questo disordine migliora, indicando che la natura transitoria e reversibile del danno alla retina esterna è l’essenza della MEWDS 3). Recenti studi con OCT swept-source en face hanno visualizzato l’estensione delle lesioni difficilmente riconoscibili nelle immagini tomografiche convenzionali 3).
Si osserva una ipofluorescenza tardiva all’ICGA, ma è stato suggerito che possa essere dovuta a un’anomalia di captazione del pigmento per disfunzione dell’EPR piuttosto che a ischemia della coriocapillare2). All’OCT-A, il flusso sanguigno della coriocapillare è generalmente preservato, e solo in alcuni casi è stato riportato un flow void transitorio 4)8). Studi con OCT-A swept-source hanno confermato il risparmio della coriocapillare nella MEWDS 4).
La granularità foveale osservata alla FAF nel vicino infrarosso è un segno caratteristico che riflette un danno allo strato dei fotorecettori foveali 2)5). Può essere visualizzata anche con l’imaging multicolore (riflettanza nel vicino infrarosso e blu) ed è utile per la diagnosi in fase attiva.
È stato proposto il concetto di complesso AZOOR per considerare in modo integrato MEWDS, AZOOR, PIC e MFC. Si ritiene che la malattia si sviluppi quando una predisposizione genetica (aplotipi di IL-10, ecc.) si combina con vari fattori ambientali (infezione virale, vaccino, farmaci) 2)7). Jampol e Becker (2003) hanno ipotizzato che queste malattie condividano un comune meccanismo autoimmune/infiammatorio genetico 7).
Valutazione della funzione coriocapillare mediante OCT-A: È stata riportata la rilevazione transitoria di flow void nella coriocapillare mediante OCT-A a swept-source, ed è in corso una rivalutazione del coinvolgimento della coriocapillare4)8). In alcuni casi si osserva anche una riduzione del flusso sanguigno coriocapillare, suggerendo una diversità patologica8).
OCT en face a swept-source: Sono in aumento le segnalazioni di questo nuovo metodo diagnostico per visualizzare tridimensionalmente forma, distribuzione e limiti interni delle lesioni a punti bianchi3).
Progressi nel concetto di complesso AZOOR: La ricerca sta progredendo per comprendere in modo integrato MEWDS, AZOOR, PIC, AMN, AIBSE e AASR come un unico spettro2)9). Zicarelli et al. (2020) hanno proposto una nuova interpretazione della patologia del MEWDS9).
Imaging multicolore: Sviluppo di strumenti di supporto diagnostico clinico che utilizzano la riflessione nel vicino infrarosso e nel blu. È ora possibile la valutazione non invasiva della granularità foveale5).
MEWDS post-infezione da COVID-19 e post-vaccino: I casi che si verificano dopo l’infezione o dopo la vaccinazione a mRNA sono sempre più segnalati in tutto il mondo, attirando l’attenzione sul loro ruolo di trigger immunitario.
Tasso di recidiva e dati prognostici a lungo termine: È atteso l’accumulo di studi di follow-up a lungo termine su larga scala.
Chen et al. (2024) hanno revisionato 7 casi di MEWDS insorti dopo infezione da COVID-19, riportando un’età media di 38,4 anni, 5 donne e un intervallo medio infezione-insorgenza di 29,6 giorni14). Due casi (29%) erano bilaterali, 5 (71%) hanno ricevuto trattamento, suggerendo che i casi correlati a COVID-19 potrebbero avere un recupero visivo incompleto e una maggiore necessità di intervento terapeutico rispetto ai casi usuali.
Per quanto riguarda il MEWDS correlato al vaccino anti-COVID-19, una revisione sistematica di 27 casi ha riportato un’età mediana di 34,1 anni, predominanza femminile e un intervallo mediano di 14,7 giorni dalla vaccinazione all’insorgenza14). Il vaccino a mRNA (Pfizer-BioNTech) era il più frequente.
Ramirez Marquez et al. (2022) hanno riportato il caso di una donna di 17 anni che ha sviluppato MEWDS dopo vaccinazione simultanea contro HPV e meningococco, e successivamente ha presentato due recidive controlaterali dopo infezione da COVID-19 e vaccinazione con BNT162b211).
Yasuda et al. (2022) hanno riportato il caso di una donna giapponese di 67 anni che ha sviluppato MEWDS il giorno dopo la seconda dose del vaccino a mRNA BNT162b2 15). Presentava una vitrite moderata e l’acuità visiva è scesa a 0,2, ma si è ripresa a 0,8 senza trattamento.
Wiley et al. (2022) hanno riportato il caso di una donna di 17 anni che due giorni dopo la vaccinazione anti-SARS-CoV-2 ha sviluppato edema bilaterale della papilla ottica e lesioni a punti bianchi simili a MEWDS, con esame del liquido cerebrospinale che mostrava una pressione di apertura di 55 cmH2O e una pleiocitosi di 48 cellule/μL, configurando una sindrome uveomeningea 16). Questa è stata la prima segnalazione di associazione tra MEWDS e sindrome uveomeningea.
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