La sindrome dei punti bianchi evanescenti multipli (multiple evanescent white dot syndrome; MEWDS) è una malattia infiammatoria acuta descritta per la prima volta da Jampol et al. nel 1984 7). Colpisce tipicamente un occhio di giovani donne miopi, con comparsa di numerose macchie grigio-biancastre pallide a livello degli strati profondi della retina e dell’EPR, che si estendono dal polo posteriore all’equatore. Nel giro di poche settimane le macchie bianche scompaiono quasi completamente e l’acuità visiva migliora, caratterizzando una malattia a risoluzione spontanea.
Secondo le linee guida per la diagnosi delle uveiti (Jpn J Ophthalmol 2019;123(6):635-696), la MEWDS è classificata come uveite posteriore non infettiva a prevalente lesione del fondo, con caratteristiche di unilateralità, esordio acuto e decorso transitorio 1).
La MEWDS è considerata una malattia del complesso AZOOR (MEWDS, AZOOR, AMN, PIC, MFC, AIBSE, AAOR), uno spettro di malattie infiammatorie che colpiscono principalmente la retina esterna, i fotorecettori e l’EPR 2). Tra le sindromi dei punti bianchi, la MEWDS è una delle malattie la cui fisiopatologia è stata maggiormente chiarita grazie all’imaging multimodale 2).
Rapporto maschi-femmine: 1:4, con netta predominanza femminile 1)
Incidenza annuale: circa 0,22 casi per 100.000 persone10)
Si verifica prevalentemente in occhi miopi, spesso unilaterale
Nella metà dei casi, sintomi simil-influenzali compaiono 1-2 settimane prima dell’esordio1)
I fattori scatenanti includono, oltre ai sintomi simil-influenzali, l’assunzione di contraccettivi orali, vaccinazioni e infezioni delle vie respiratorie superiori1)
La bilateralità è estremamente rara, con solo 6-7 casi riportati in letteratura2, 4). Nei casi bilaterali, il decorso è sempre asimmetrico
Sono stati riportati anche casi atipici per età: la più giovane è una bambina di 9 anni13), il più anziano un uomo di 75 anni10)
QIl MEWDS recidiva?
A
La maggior parte dei casi termina con un singolo episodio, ma circa il 10% presenta recidive. Una forte stimolazione immunitaria, come vaccinazioni o infezioni, può scatenare una recidiva11). Anche in caso di recidiva, la prognosi visiva è relativamente buona. Nell’ambito del concetto di continuum del complesso AZOOR, sono stati riportati casi di soggetti con precedente MEWDS che successivamente hanno sviluppato AZOOR o PIC.
Papasavvas I, et al. Choroidal vasculitis as a biomarker of inflammation of the choroid. Indocyanine Green Angiography (ICGA) spearheading for diagnosis and follow-up, an imaging tutorial. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2024. Figure 5. PMCID: PMC11618284. License: CC BY.
La fotografia del fondo oculare mostra lesioni biancastre puntiformi al polo posteriore. La FA e l’ICGA evidenziano lesioni puntiformi sparse, e anche la FAF mostra segnali anomali, consentendo una comprensione visiva dei segni clinici del MEWDS.
Si osservano multiple lesioni maculate pallide, sparse negli strati profondi della retina e nell’EPR, dal polo posteriore all’equatore 1). Le macchie bianche hanno dimensioni di 100-200 μm, sono di varie dimensioni e possono confluire. Possono essere presenti lieve arrossamento della papilla ottica e lievi cellule vitreali 1). La granularità foveale (aspetto granulare arancione-giallo) è un segno diagnostico visibile alla FAF nel vicino infrarosso, osservato nel 74-96% dei casi, e può essere l’unico reperto dopo la scomparsa delle macchie bianche 2)5).
Edema della papilla ottica : talvolta associato a liquido sottoretinico sieroso peripapillare
Guaine venose retiniche ed emorragie retiniche : reperti rari
Reperti della fase acuta
Macchie bianche del fondo : numerose macchie grigio-biancastre pallide sparse dal polo posteriore all’equatore. Più piccole e più estese di quelle dell’APMPPE1).
Granularità foveale : segno diagnostico visibile alla FAF nel vicino infrarosso e alla lampada a fessura. Compare nella fase attiva e scompare con il recupero 2)5).
FAF (autofluorescenza del fondo) : nella fase acuta mostra un’elevata autofluorescenza, con un misto di ipo- e iperfluorescenza 1)2).
OCT : marcata alterazione e scomparsa della zona ellissoidale, ispessimento localizzato dell’EPR. L’alterazione della linea IS/OS nella fase attiva è utile per la diagnosi 2)3).
Reperti della fase di remissione
Risoluzione delle macchie bianche : le macchie bianche scompaiono entro poche settimane e l’acuità visiva migliora 1).
Recupero della zona ellissoidale : la zona ellissoidale all’OCT spesso si recupera nel tempo 2)3). Correlato al recupero visivo.
Preservazione della coriocapillare : all’OCT-A il flusso sanguigno coriocapillare è generalmente preservato (alcuni report di flow void) 4), indicando una differenza fisiopatologica rispetto all’APMPPE.
QCos'è lo «scintillio» (fotopsia) percepito nella MEWDS?
A
Si ritiene che la fotopsia sia causata da un danno alla retina esterna e alla zona ellissoidale (giunzione segmento interno/esterno dei fotorecettori). Il malfunzionamento dei fotorecettori genera segnali luminosi anomali, facendo percepire una luce inesistente. Di solito scompare con la guarigione della malattia.
La sede principale della MEWDS è la retina esterna e la zona ellissoidale (IS/OS), mentre la coriocapillare è generalmente preservata2). Si osserva una ipofluorescenza tardiva all’ICG, ma è stato suggerito che possa essere causata da un’anomalia di captazione del pigmento dovuta a disfunzione dell’EPR piuttosto che a ischemia della coriocapillare2). Il danno alla coriocapillare (reperto ICG) si osserva anche intorno alla testa del nervo ottico senza punti bianchi e può essere più esteso delle lesioni clinicamente visibili1).
Come malattia del complesso AZOOR, si pensa che si sviluppi a causa di una predisposizione genetica (aplotipo IL-10, ecc.) e fattori ambientali (virus, vaccini, farmaci)2)7).
Vaccinazione: Sono stati riportati casi dopo vaccini contro epatite B, influenza, HPV, meningococco e COVID-1915, 11). Il tempo mediano dalla vaccinazione all’insorgenza della MEWDS è di 14 giorni (1-90 giorni).
Infezione da COVID-19: Sono stati riportati diversi casi di MEWDS dopo infezione da SARS-CoV-2 e il numero di segnalazioni di MEWDS è aumentato significativamente durante la pandemia di COVID-1914). L’insorgenza dopo l’infezione è in media di 29,6 giorni (0-70 giorni).
Come meccanismo immunologico, è stato suggerito che l’mRNA del vaccino induce interferone di tipo I (IFN-I) tramite RIG-I, causando una disfunzione della barriera delle cellule dell’EPR15). Sono anche ipotizzati il mimetismo molecolare o l’infiammazione mediata dall’adiuvante. Un rapporto preliminare mostra che la frequenza dell’aplotipo HLA-B51 nei pazienti con MEWDS è 3,5 volte superiore rispetto al gruppo normale12).
Le macchie bianche sono ipofluorescenti in fase tardiva. Aree di ipofluorescenza più estese dei reperti clinici. Macchie ipofluorescenti anche peripapillari1)2)
Una caratteristica della MEWDS è che la fluorangiografia (FA) mostra iperfluorescenza fin dall’inizio, un importante punto di differenziazione dall’APMPPE. Nell’APMPPE si osserva un fenomeno di inversione: ipofluorescenza precoce → iperfluorescenza tardiva, mentre nella MEWDS l’iperfluorescenza persiste dall’inizio 2)6). Inoltre, all’OCT, la zona ellissoidale (linea IS/OS) è irregolare nella fase attiva, e il miglioramento di questa irregolarità insieme al recupero visivo è un reperto importante per comprendere la patologia 3).
Diagnosi differenziale (dalla Tabella 3 delle linee guida per la diagnosi delle uveiti) 1)
La MEWDS è solitamente unilaterale e transitoria con recupero completo, mentre la PIC è spesso bilaterale, lascia cicatrici atrofiche e si complica frequentemente (40-76%) con neovascolarizzazione coroidale (CNV). All’angiografia con fluoresceina, la MEWDS mostra iperfluorescenza precoce, mentre la PIC presenta una perdita tardiva. Inoltre, all’OCT-A, la coriocapillare è generalmente preservata nella MEWDS, ma nella PIC può mostrare alterazioni più marcate1).
Poiché è attesa una guarigione spontanea senza trattamento specifico, per i casi lievi la base è l’osservazione1). Le macchie bianche scompaiono spontaneamente in poche settimane e la prognosi visiva è buona. Con il tempo, l’ERG si attenua e si normalizza1).
Considerare quanto segue solo in caso di significativa riduzione dell’acuità visiva o di edema papillare associato.
Prednisolone orale: riduzione graduale a partire da 30 mg/die. Uso a breve termine in caso di marcata riduzione visiva o edema papillare.
Compresse di Carnaculina: talvolta utilizzate in associazione per migliorare la microcircolazione.
Poiché la malattia ha una forte tendenza alla risoluzione spontanea, nella maggior parte dei casi non è necessario alcun trattamento1).
Con il tempo, l’ERG si normalizza e si prevede un recupero visivo1).
In una revisione di 7 casi di MEWDS correlati a COVID-19, 5 (71%) hanno ricevuto un qualche trattamento, suggerendo che i casi correlati a COVID-19 possono essere leggermente più gravi rispetto ai MEWDS virali in generale14). Sono stati riportati casi di recupero visivo incompleto, pertanto è necessario un attento follow-up per i casi correlati a COVID-19.
In caso di neovascolarizzazione coroidale (CNV) associata, prendere in considerazione l’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept)1). La CNV è rara ma può causare una prognosi visiva sfavorevole, pertanto è necessaria cautela. L’OCT-A è utile per valutare l’attività della CNV e aiuta nella decisione terapeutica e nella valutazione della risposta alla terapia anti-VEGF8).
QLa terapia steroidea guarisce più velocemente?
A
Fondamentalmente, questa malattia ha una forte tendenza alla risoluzione spontanea, quindi nella maggior parte dei casi non è necessario alcun trattamento. Anche le linee guida per la gestione dell’uveite indicano come principio di base la «guarigione spontanea senza trattamento specifico»1). Solo nei casi gravi con marcata riduzione visiva o edema papillare associato, gli steroidi orali possono accelerare il recupero.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
La lesione principale nella MEWDS è a carico della retina esterna e della zona ellissoidale (giunzione IS/OS), mentre la coriocapillare è generalmente preservata 2). Questa è una differenza patogenetica importante rispetto all’APMPPE.
Danno alla retina esterna e alla zona ellissoidale
All’OCT, in fase attiva, la zona ellissoidale (giunzione segmento interno/esterno dei fotorecettori) appare irregolare o assente. È stato riportato che la vista si recupera quando questo disordine migliora, indicando che la natura transitoria e reversibile del danno alla retina esterna è l’essenza della MEWDS 3). Recenti studi con OCT swept-source en face hanno visualizzato l’estensione delle lesioni difficilmente riconoscibili nelle immagini tomografiche convenzionali 3).
Si osserva una ipofluorescenza tardiva all’ICGA, ma è stato suggerito che possa essere dovuta a un’anomalia di captazione del pigmento per disfunzione dell’EPR piuttosto che a ischemia della coriocapillare2). All’OCT-A, il flusso sanguigno della coriocapillare è generalmente preservato, e solo in alcuni casi è stato riportato un flow void transitorio 4)8). Studi con OCT-A swept-source hanno confermato il risparmio della coriocapillare nella MEWDS 4).
La granularità foveale osservata alla FAF nel vicino infrarosso è un segno caratteristico che riflette un danno allo strato dei fotorecettori foveali 2)5). Può essere visualizzata anche con l’imaging multicolore (riflettanza nel vicino infrarosso e blu) ed è utile per la diagnosi in fase attiva.
È stato proposto il concetto di complesso AZOOR per considerare in modo integrato MEWDS, AZOOR, PIC e MFC. Si ritiene che la malattia si sviluppi quando una predisposizione genetica (aplotipi di IL-10, ecc.) si combina con vari fattori ambientali (infezione virale, vaccino, farmaci) 2)7). Jampol e Becker (2003) hanno ipotizzato che queste malattie condividano un comune meccanismo autoimmune/infiammatorio genetico 7).
Valutazione della funzione coriocapillare mediante OCT-A: È stata riportata la rilevazione transitoria di flow void nella coriocapillare mediante OCT-A a swept-source, ed è in corso una rivalutazione del coinvolgimento della coriocapillare4)8). In alcuni casi si osserva anche una riduzione del flusso sanguigno coriocapillare, suggerendo una diversità patologica8).
OCT en face a swept-source: Sono in aumento le segnalazioni di questo nuovo metodo diagnostico per visualizzare tridimensionalmente forma, distribuzione e limiti interni delle lesioni a punti bianchi3).
Progressi nel concetto di complesso AZOOR: La ricerca sta progredendo per comprendere in modo integrato MEWDS, AZOOR, PIC, AMN, AIBSE e AASR come un unico spettro2)9). Zicarelli et al. (2020) hanno proposto una nuova interpretazione della patologia del MEWDS9).
Imaging multicolore: Sviluppo di strumenti di supporto diagnostico clinico che utilizzano la riflessione nel vicino infrarosso e nel blu. È ora possibile la valutazione non invasiva della granularità foveale5).
MEWDS post-infezione da COVID-19 e post-vaccino: I casi che si verificano dopo l’infezione o dopo la vaccinazione a mRNA sono sempre più segnalati in tutto il mondo, attirando l’attenzione sul loro ruolo di trigger immunitario.
Tasso di recidiva e dati prognostici a lungo termine: È atteso l’accumulo di studi di follow-up a lungo termine su larga scala.
Chen et al. (2024) hanno revisionato 7 casi di MEWDS insorti dopo infezione da COVID-19, riportando un’età media di 38,4 anni, 5 donne e un intervallo medio infezione-insorgenza di 29,6 giorni14). Due casi (29%) erano bilaterali, 5 (71%) hanno ricevuto trattamento, suggerendo che i casi correlati a COVID-19 potrebbero avere un recupero visivo incompleto e una maggiore necessità di intervento terapeutico rispetto ai casi usuali.
Per quanto riguarda il MEWDS correlato al vaccino anti-COVID-19, una revisione sistematica di 27 casi ha riportato un’età mediana di 34,1 anni, predominanza femminile e un intervallo mediano di 14,7 giorni dalla vaccinazione all’insorgenza14). Il vaccino a mRNA (Pfizer-BioNTech) era il più frequente.
Ramirez Marquez et al. (2022) hanno riportato il caso di una donna di 17 anni che ha sviluppato MEWDS dopo vaccinazione simultanea contro HPV e meningococco, e successivamente ha presentato due recidive controlaterali dopo infezione da COVID-19 e vaccinazione con BNT162b211).
Yasuda et al. (2022) hanno riportato il caso di una donna giapponese di 67 anni che ha sviluppato MEWDS il giorno dopo la seconda dose del vaccino a mRNA BNT162b2 15). Presentava una vitrite moderata e l’acuità visiva è scesa a 0,2, ma si è ripresa a 0,8 senza trattamento.
Wiley et al. (2022) hanno riportato il caso di una donna di 17 anni che due giorni dopo la vaccinazione anti-SARS-CoV-2 ha sviluppato edema bilaterale della papilla ottica e lesioni a punti bianchi simili a MEWDS, con esame del liquido cerebrospinale che mostrava una pressione di apertura di 55 cmH2O e una pleiocitosi di 48 cellule/μL, configurando una sindrome uveomeningea 16). Questa è stata la prima segnalazione di associazione tra MEWDS e sindrome uveomeningea.
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