O neuroblastoma (NB) é um tumor maligno que se origina de células precursoras do sistema nervoso simpático derivadas da crista neural. Representa cerca de 10% dos tumores malignos infantis e é o tumor sólido extracraniano mais comum em crianças. Também é o segundo tumor maligno mais comum depois da leucemia.
Os locais primários incluem: glândula adrenal cerca de 46%, abdômen (extra-adrenal) cerca de 18%, mediastino posterior cerca de 14%, pelve e outros cerca de 22%4). Mais de 60% ocorrem no abdômen, como glândula adrenal e gânglios simpáticos.
Características epidemiológicas são as seguintes:
Cerca de 700 casos são diagnosticados anualmente nos EUA
A idade mediana ao diagnóstico é de 19 meses. 90% são diagnosticados antes dos 5 anos de idade5)
A ocorrência em adultos é extremamente rara, com 1 caso por 10 milhões de pessoas por ano5)
Oftalmologicamente, 11-56% dos neuroblastomas metastatizam para a órbita. O quadro clínico varia desde regressão espontânea até metástase extensa.
Histórico é o seguinte:
1864: Virchow relatou pela primeira vez um tumor abdominal como “glioma”
1891: Marchand descreveu características originárias da medula adrenal e do sistema nervoso simpático
1901: Pepper relatou um caso infantil com metástase hepática (equivalente ao estágio MS atual)
1910: Homer Wright descreveu pseudorosetas do tipo Homer-Wright na medula óssea
QPara onde o neuroblastoma tende a metastatizar?
A
Metástases são comuns para ossos, medula óssea, linfonodos, fígado e pele. A frequência de metástase orbital é de 11-56%, e proptose ou equimose periorbital (olhos de guaxinim) podem ser os primeiros sintomas.
Rahaf A Mandura. Rapidly Progressive Ocular Proptosis as the First Sign of Neuroblastoma in a 16-Month-Old Child: Case Report and Review of Literature. Cureus. 2022 Jan 6; 14(1):e20982. Figure 1. PMCID: PMC8817620. License: CC BY.
Figura 1: Imagem mostrando sintomas de neuroblastoma no olho
Dividem-se em achados oftalmológicos relacionados à metástase orbitária e achados neurológicos devidos ao tumor.
Achados orbitários e periorbitários
Hemorragia subcutânea periorbitária (olhos de guaxinim): Achado mais comum em metástase orbitária em crianças menores de 2 anos. Decorrente de hemorragia e necrose tumoral. Frequentemente confundido com abuso.
Proptose: Deslocamento anterior devido à massa tumoral intraorbitária.
Edema palpebral e conjuntival: O edema pode ser acentuado.
Equimose palpebral (ecchymosis): Achado característico de NB e leucemia.
Destruição óssea orbitária: Alterações líticas ósseas confirmadas por exames de imagem.
Achados neurológicos e de fundo de olho
Síndrome de Horner: Tríade de miose, ptose e anidrose. Ocorre quando o tumor primário torácico envolve a cadeia simpática.
Heterocromia da íris: Observada na síndrome de Horner por NB congênito do gânglio cervical.
Opsoclonia: Movimentos oculares sacádicos de alta frequência (10-15 Hz) e multidirecionais. Acompanhada de mioclonia.
Paralisia do reto lateral, estrabismo, esotropia: Devido a distúrbios dos movimentos oculares.
Papiledema, hemorragia retiniana, atrofia óptica: Devido ao aumento da pressão intracraniana ou infiltração direta.
QÉ possível que hematomas ao redor dos olhos de uma criança indiquem neuroblastoma?
A
A hemorragia subcutânea periorbital (olhos de guaxinim) é o achado mais comum em metástases orbitárias em crianças menores de 2 anos, e a hemorragia periorbital bilateral sem história de trauma deve levantar forte suspeita de neuroblastoma. Como é facilmente confundida com maus-tratos, são necessários exames sistêmicos como ultrassonografia abdominal e dosagem de catecolaminas urinárias para diagnóstico diferencial.
QO que é a síndrome de opsoclonia-mioclonia?
A
É uma síndrome caracterizada por movimentos oculares sacádicos multidirecionais de alta frequência (10-15 Hz) acompanhados de mioclonia. É considerada uma síndrome paraneoplásica causada por anticorpos anormais contra RNA de células neuronais. Neuroblastoma latente está presente em 48% dos pacientes com OMS, portanto, a investigação sistêmica é obrigatória em crianças com OMS.
A maioria é esporádica, e fatores de risco claros não foram identificados.
Fatores genéticos (cerca de 1-2% do total):
Mutação germinativa do ALK: causa mais comum de NB familiar
Anormalidade do PHOX2B: associada ao comprometimento da diferenciação em neurônios maduros
Anormalidade do KIF1B e amplificação do MYCN: parte do NB familiar
Polimorfismo do número de cópias do NBPF10 (deleção de 1p e 11q): associado a NB de alto risco
Duplicação do gene LMO1: fator de risco para NB agressivo
Associação com NF1 e síndrome de Beckwith-Wiedemann: ocorre raramente
Mutações genéticas associadas ao NB esporádico:
Variante genética em 6p22: Relatada como associada ao NB esporádico
Amplificação do MYCN é observada em 20-25% dos NB pediátricos, com distribuição bimodal de 3-10 vezes ou 100-300 vezes. É um marcador molecular fortemente associado ao NB agressivo5).
As características moleculares biológicas do NB em adultos diferem das crianças, sendo a amplificação do MYCN rara. Mutações no ATRX (11%), mutações no ALK (até 14%) e rearranjo do TERT (23%) são características 5).
Fatores de risco perinatais (de acordo com estudo de coorte retrospectivo):
Lactentes de baixa idade gestacional: alto peso ao nascer, ganho de peso materno excessivo, hipertensão gestacional, parto em idade avançada
Lactentes mais velhos: baixo peso ao nascer aumenta o risco
Faixa etária mais avançada: primeiro filho, primeira cesariana, parto prolongado, ruptura prematura de membranas
Uso materno de medicamentos (diuréticos, anti-hipertensivos), anemia durante a gravidez, uso temporário de tintura capilar
Não há fatores de risco específicos conhecidos para metástase orbitária.
Catecolaminas urinárias (HVA e VMA): Anteriormente relatadas como elevadas em 90-95% dos casos, mas estudos recentes mostram menor sensibilidade. Em adultos, apenas 40-57% (contrastando com 95% em crianças)
Exames de sangue: Hemograma completo, função hepática e renal, eletrólitos, ferritina, LDH, função tireoidiana
Biópsia de medula óssea: Avaliação de infiltração medular por aspiração e biópsia de núcleo da crista ilíaca posterior bilateral
Exames de anticorpos: Anticorpo anti-Hu (ANNA-1) é útil no diagnóstico de neuroblastoma infantil
Punção lombar: Evitada, a menos que haja metástase no SNC (há relatos de aumento de metástases após PL)
Hipossinal em T1, heterogêneo em T2, avaliação de extensão intracraniana
Avaliação detalhada intracraniana e orbitária
MIBG (123I)
Ideal para identificação de metástases em tecidos moles e ossos
Avaliação sistêmica de metástases
PET
Alta sensibilidade e especificidade
Diagnóstico e monitoramento do tratamento
A cintilografia com MIBG (123I-MIBG) é superior à PET/TC na identificação de metástases em tecidos moles e ossos. Nas metástases orbitárias, a TC mostra alterações líticas ósseas, e a RM mostra sinal isointenso aos músculos extraoculares em T1 e hipointenso à gordura, e hiperintenso aos músculos extraoculares e gordura em T2. As metástases ocorrem frequentemente na parede posterolateral da órbita.
QQual é o exame de imagem mais útil para o neuroblastoma?
A
A cintilografia com MIBG (123I-MIBG) é considerada a mais útil na identificação de metástases em tecidos moles e ossos, sendo superior à PET/TC. Por avaliar todas as metástases do corpo de uma só vez, é utilizada tanto no estadiamento inicial quanto na avaliação da resposta ao tratamento.
Características das células tumorais: Neuroblastos imaturos (diâmetro de 10–15 μm). Núcleos vesiculares grandes e hipercromáticos, citoplasma eosinofílico escasso.
Padrões de arranjo: Arranjo em lençol, aglomerados ou cordões; formação de pseudorrosetas (tipo Homer-Wright).
Imuno-histoquímica: Positivo para sinaptofisina, positivo para cromogranina, positivo para CD56, positivo para NSE4)
Classificação de Shimada (INPC): Classificação histológica para determinar prognóstico favorável/desfavorável
Índice de proliferação Ki-67: ≥25% associado a sobrevida em 3 anos de 34% (76% se <25%)5)
A excisão total raramente é indicada para tumores orbitários metastáticos. Realizar tratamento eficaz para o câncer primário, como quimioterapia ou radioterapia. No NB infantil que responde à quimioterapia, o prognóstico de vida é relativamente bom. A taxa de sobrevida em 5 anos com metástase orbitária é de 7,6%, muito ruim.
Não há protocolo padrão estabelecido, e protocolos pediátricos são frequentemente adaptados 5). Realiza-se cirurgia (incluindo laparoscópica) + quimioterapia (ex.: carboplatina + etoposídeo). A taxa de sobrevida em 5 anos para adultos acima de 20 anos é de 36,3%, prognóstico ruim 5).
QQual é o prognóstico do neuroblastoma se houver metástase para a órbita?
A
A taxa de sobrevida em 5 anos para neuroblastoma com metástase orbitária é de 7,6%, muito ruim. A metástase orbitária frequentemente indica metástase à distância (equivalente ao Estágio M), e o tratamento multimodal é realizado como grupo de alto risco, mas a melhora do prognóstico é limitada.
6. Fisiopatologia e Mecanismos Detalhados de Ocorrência
O NB origina-se de células precursoras do sistema nervoso simpático (simpatoblastos). Mutações no PHOX2B prejudicam a diferenciação em neurônios maduros, levando à tumorigênese. Mutações no ALK estão associadas à diminuição da proliferação e ao aumento de neurônios simpáticos imaturos.
Distúrbio do metabolismo das catecolaminas: Devido a um defeito na síntese de catecolaminas nas células tumorais, os metabólitos intermediários HVA e VMA se acumulam e são excretados na urina. Esta é a base do exame de catecolaminas urinárias.
A amplificação do MYCN ativa a via das poliaminas, promovendo o crescimento tumoral3).
MYCN (fator de transcrição da família MYC) → aumento da transcrição de ODC1 → aumento da síntese de poliaminas (ornitina → putrescina → espermidina → espermina) → ativação de eIF5A → ativação de LIN28 → supressão de Let-7 miRNA → promoção do crescimento tumoral.
Síndrome de opsoclonia-mioclonia (OMS): Causada por anticorpos anormais contra RNA de células nervosas. Considerada um sintoma paraneoplásico por reação cruzada com tecidos.
Mecanismo de deficiência visual (sem compressão direta): Reação imune contra NB com reação cruzada com tecidos. Metabólitos tóxicos derivados do câncer ou parada do transporte axonal devido à quimioterapia também podem estar envolvidos.
Alguns NB (especialmente Estádio MS) apresentam regressão espontânea. Os mecanismos propostos incluem hipermetilação do DNA subtelomérico, apoptose, deficiência do fator de crescimento neural (NGF) e reação imune.
Características moleculares biológicas do NB em crianças vs adultos
As características genéticas diferem significativamente entre crianças e adultos1)5).
Característica
NB Infantil
NB Adulto
Amplificação de MYCN
20-25%
Raro
Expressão de PHOX2B
Alta (alta sensibilidade e especificidade)
50% negativos
Mutação ATRX
Raro
11%
Mutação ALK
Rara
Até 14%
Reorganização TERT
Rara
23%
O fato de 50% dos NB em adultos serem negativos para PHOX2B sugere a possibilidade de uma linhagem celular diferente (como origem tímica) em comparação com o tipo infantil1).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Em 13 de dezembro de 2023, o FDA dos EUA aprovou um novo medicamento como terapia de manutenção para NB de alto risco 3).
Jiang & Yu et al. (2024) detalharam o perfil farmacológico da eflornitina, relatando-a como um inibidor irreversível (inibidor suicida) da ODC (ornitina descarboxilase), visando a via das poliaminas no NB com amplificação de MYCN 3). O ensaio de Fase 2 (NCT02395666) como terapia de manutenção após imunoterapia (dinutuximabe) foi concluído, resultando na aprovação do FDA.
Características do medicamento:
Peso molecular: 182,2 g/mol
Via de administração: Oral
Meia-vida: aproximadamente 3,5 horas (excreção renal, quase não metabolizado)
Indicação: Terapia de manutenção após imunoterapia para neuroblastoma de alto risco
Estratégias de tratamento personalizadas usando planejamento de terapia digital (por exemplo, Oncompass™) estão sendo avaliadas5).
QO que é o medicamento eflornitina (IWILFIN)?
A
É um medicamento oral aprovado pela FDA em dezembro de 2023 como terapia de manutenção após imunoterapia para neuroblastoma de alto risco. Inibe irreversivelmente a ODC (ornitina descarboxilase), suprimindo a síntese de poliaminas e bloqueando os sinais de crescimento tumoral devido à amplificação do MYCN3). O status de aprovação no Japão deve ser confirmado com o médico responsável.
Collins K, Ulbright TM, Davis JL. Anterior mediastinal neuroblastoma in an adult: an additional case of a rare tumor in an unusual location with review of the literature. Diagn Pathol. 2023;18:127.
Hu J, Xia B, Yuan X, et al. Neuroblastoma with superficial soft tissue mass as the first symptom: case reports with atypical ultrasonic image and literature review. Braz J Med Biol Res. 2023;56:e12975.
Jiang J, Yu Y. Eflornithine for treatment of high-risk neuroblastoma. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(6):577-578.
do Amaral-Silva GK, Leite AA, Mariz BALA, et al. Metastatic neuroblastoma to the mandible of children: report of two cases and critical review of the literature. Head Neck Pathol. 2021;15:757-768.
Telecan T, Andras I, Bungardean MR, et al. Adrenal gland primary neuroblastoma in an adult patient: a case report and literature review. Medicina. 2023;59:33.
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