眼眶及眼周所见
眶周皮下出血（浣熊眼）：2岁以下眼眶转移最常见的表现。由肿瘤出血坏死引起。易被误认为虐待。
眼球突出：因眶内肿瘤块导致眼球向前移位。
眼睑和结膜水肿：水肿可能变得显著。
眼睑瘀斑：NB和白血病的特征性表现。
眼眶骨破坏：影像学检查确认的溶骨性改变。
神经母细胞瘤（眼眶转移）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是神经母细胞瘤？
Section titled “1. 什么是神经母细胞瘤？”神经母细胞瘤（Neuroblastoma; NB）是一种起源于神经嵴来源的交感神经系统前体细胞的恶性肿瘤。约占儿童恶性肿瘤的10%，是儿童最常见的颅外实体肿瘤。也是仅次于白血病的常见恶性肿瘤。
原发部位中，肾上腺约占46%，腹部（肾上腺外）约占18%，后纵隔约占14%，骨盆及其他约占22%4)。60%以上发生在肾上腺或交感神经节等腹部区域。
流行病学特征如下：
- 美国每年约诊断700例
- 诊断时中位年龄为19个月。90%在5岁前确诊5)
- 成人发病极为罕见，每年每1000万人中约1例5)
从眼科角度看，11%～56%的神经母细胞瘤会转移至眼眶。临床表现多样，从自然消退到高度转移不等。
历史沿革如下：
- 1864年：Virchow首次将腹部肿瘤报告为“神经胶质瘤”
- 1891年：Marchand描述了起源于肾上腺髓质和交感神经系统的特征
- 1901年：Pepper报告了伴有肝转移的婴儿病例（相当于现在的MS期）
- 1910年：Homer Wright描述了骨髓中的Homer-Wright假菊形团
Q
神经母细胞瘤容易转移到哪里？
A
常见转移部位包括骨、骨髓、淋巴结、肝脏和皮肤。眼眶转移的发生率为11%～56%，眼球突出或眼眶周围皮下出血（浣熊眼）可能是首发症状。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Rahaf A Mandura. Rapidly Progressive Ocular Proptosis as the First Sign of Neuroblastoma in a 16-Month-Old Child: Case Report and Review of Literature. Cureus. 2022 Jan 6; 14(1):e20982. Figure 1. PMCID: PMC8817620. License: CC BY.
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家长或患者本人注意到的症状如下。
- 眼周肿胀和瘀伤：眼睛周围青紫色肿胀（浣熊眼）
- 眼球突出：一侧眼球向前突出
- 眼睑肿胀：上下眼睑水肿
- 复视（看东西重影）：由眼球运动障碍引起
- 视力下降：罕见
- 全身症状：腹痛、腹胀、骨痛、发热、乏力、腹泻、肌无力
临床所见（医生通过检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生通过检查确认的发现）”分为眼眶转移相关的眼科所见和肿瘤引起的神经学所见。
神经和眼底表现
Q
孩子眼睛周围出现瘀伤样出血，可能是神经母细胞瘤吗？
A
眼眶周围皮下出血（浣熊眼）是2岁以下眼眶转移最常见的表现。无外伤史的双侧眼眶周围出血应高度怀疑神经母细胞瘤。由于容易被误认为虐待，需要进行腹部超声、尿儿茶酚胺检查等全身检查以鉴别诊断。
Q
什么是眼球阵挛-肌阵挛综合征？
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”大多数为散发性，尚未明确特定的风险因素。
遗传因素（约占所有病例的1-2%）：
- ALK胚系突变：家族性NB最常见的原因
- PHOX2B异常：与成熟神经元分化障碍相关
- KIF1B异常/MYCN扩增：部分家族性NB
- NBPF10拷贝数变异（1p/11q缺失）：与高危NB相关
- LMO1基因重复：侵袭性NB的风险因素
- 与NF1和Beckwith-Wiedemann综合征的关联：罕见合并
与散发性NB相关的基因突变：
- 6p22的遗传变异：据报道与散发性NB相关
MYCN扩增在20-25%的儿童NB中发现，呈3-10倍或100-300倍的双峰分布。它是与侵袭性NB密切相关的分子标志物5)。
成人NB的分子生物学特征与儿童不同，MYCN扩增罕见。ATRX突变（11%）、ALK突变（高达14%）和TERT重排（23%）是其特点5)。
围产期风险因素（来自回顾性队列研究）：
- 低月龄婴儿：高出生体重、母亲体重过度增加、妊娠期高血压、高龄分娩
- 较大月龄婴儿：低出生体重增加风险
- 高龄组：第一胎、首次剖宫产、产程延长、胎膜早破
- 母亲用药（利尿剂、降压药）、孕期贫血、临时染发剂使用
尚无已知的眼眶转移特有风险因素。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”血液和尿液检查
Section titled “血液和尿液检查”- 尿儿茶酚胺（HVA/VMA）：既往报道90-95%升高，但近期研究显示敏感性较低。成人仅40-57%（与儿童95%形成对比）。
- 血液检查：全血细胞计数、肝肾功能、电解质、铁蛋白、乳酸脱氢酶、甲状腺功能。
- 骨髓活检：双侧髂后上棘穿刺和骨髓芯活检以评估骨髓浸润。
- 抗体检查：抗Hu抗体（ANNA-1）对儿童神经母细胞瘤的诊断有帮助。
- 腰椎穿刺：除非已知有中枢神经系统转移，否则应避免（有报道称腰椎穿刺后中枢神经系统转移增加）
各模态的特点如下所示。
| 检查 | 特点 | 适应症 |
|---|---|---|
| CT | 边界清晰/不清晰、高密度、微小钙化 | 初步评估、眼眶溶骨性改变 |
| MRI | T1低信号、T2不均匀、颅内侵犯评估 | 颅内及眼眶详细检查 |
| MIBG（123I） | 最适合识别软组织和骨转移 | 全身转移评估 |
| PET | 高灵敏度、高特异性 | 诊断和治疗监测 |
MIBG闪烁显像（123I-MIBG）在识别软组织和骨转移方面优于PET/CT。眼眶转移时，CT显示溶骨性改变，MRI T1加权像上与眼外肌等信号、低于脂肪信号，T2加权像上高于眼外肌和脂肪信号。眼眶后外侧壁转移常见。
Q
神经母细胞瘤影像学诊断中最有用的检查是什么？
A
MIBG闪烁显像（123I-MIBG）被认为在识别软组织和骨转移方面最有用，优于PET/CT。由于可以一次性评估全身转移灶，因此既用于初始分期也用于疗效评估。
- 肿瘤细胞特征：未成熟神经母细胞（直径10-15μm）。大而深染的泡状核，胞质嗜酸性稀少
- 排列模式：片状、巢状或索状排列；假菊形团（Homer-Wright型）形成
- 免疫组织化学：突触素阳性、嗜铬粒蛋白阳性、CD56阳性、NSE阳性4)
- Shimada分类（INPC）：用于区分预后良好/不良的组织学分类
- Ki-67增殖指数：≥25%时3年生存率34%（<25%时为76%）5)
分期（INRGSS）
Section titled “分期（INRGSS）”国际神经母细胞瘤风险分组分期系统（INRGSS）的分期如下所示4)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”按风险分类的治疗策略
Section titled “按风险分类的治疗策略”根据风险分类进行治疗。
低风险组：
- 观察 + 手术切除
- 5年总生存率：90%以上
高危组（M期、年龄≥18个月等）：
- 诱导化疗：顺铂、环磷酰胺、多柔比星、右雷佐生、依托泊苷、长春新碱的多药联合4)
- 手术切除：原发灶切除（如肾上腺切除术）4)
- 巩固治疗：大剂量化疗（BuMel：白消安+美法仑）+ 自体造血干细胞移植 + 放疗（原发灶20 Gy/10次，残留病灶30 Gy/15次）4)
- 免疫治疗：抗GD2抗体（地努妥昔单抗）5)
- 维持治疗：13-顺式维甲酸（异维A酸）160 mg/m²/天，每月14天，持续6个月4)
高危组的5年总生存率低于50%4)。
眼眶转移的治疗
Section titled “眼眶转移的治疗”转移性眼眶肿瘤很少需要全切除。应进行对原发癌有效的治疗，如化疗或放疗。儿童神经母细胞瘤对化疗有反应时，预后相对较好。伴有眼眶转移时，5年生存率仅为7.6%，非常差。
成人神经母细胞瘤的治疗
Section titled “成人神经母细胞瘤的治疗”没有确立的标准方案，通常采用儿童方案5)。进行手术（包括腹腔镜手术）+化疗（如卡铂+依托泊苷）。20岁及以上成人的5年总生存率为36.3%，预后不良5)。
Q
神经母细胞瘤转移到眼眶时预后如何？
A
伴有眼眶转移的神经母细胞瘤5年生存率极低，仅为7.6%。眼眶转移通常意味着远处转移（相当于M期），作为高危组进行多学科治疗，但预后改善有限。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”发生机制与分子生物学
Section titled “发生机制与分子生物学”NB起源于交感神经系统前体细胞（交感神经母细胞）。PHOX2B突变导致向成熟神经元分化障碍，从而发生肿瘤化。ALK突变与增殖降低及未成熟交感神经元增加相关。
儿茶酚胺代谢异常：由于肿瘤细胞儿茶酚胺合成缺陷，中间代谢产物HVA和VMA蓄积并经尿液排出。这是尿儿茶酚胺检查的依据。
MYCN扩增的分子机制
Section titled “MYCN扩增的分子机制”MYCN扩增激活多胺通路，促进肿瘤生长3)。
MYCN（MYC家族转录因子）→ ODC1转录增强 → 多胺合成促进（鸟氨酸→腐胺→亚精胺→精胺）→ eIF5A激活 → LIN28激活 → Let-7 miRNA抑制 → 肿瘤生长促进
副肿瘤症状的机制
Section titled “副肿瘤症状的机制”- 眼阵挛-肌阵挛综合征（OMS）：由针对神经元RNA的异常抗体引起。被认为是与组织交叉反应的副肿瘤症状。
- 视力障碍的机制（无直接压迫）：对NB的免疫反应与组织交叉反应。癌源性毒性代谢物和化疗引起的轴突运输停滞也可能参与其中。
自然消退的机制
Section titled “自然消退的机制”部分NB（尤其是MS期）会发生自然消退。机制涉及亚端粒DNA过度甲基化、凋亡、神经生长因子（NGF）缺乏和免疫反应等。
儿童与成人NB的分子生物学特征
Section titled “儿童与成人NB的分子生物学特征”儿童和成人的遗传特征有很大不同1)5)。
| 特征 | 儿童NB | 成人NB |
|---|---|---|
| MYCN扩增 | 20–25% | 罕见 |
| PHOX2B表达 | 高（高灵敏度、高特异性） | 50%阴性 |
| ATRX突变 | 罕见 | 11% |
| ALK突变 | 罕见 | 高达14% |
| TERT重排 | 罕见 | 23% |
50%的成人NB为PHOX2B阴性，提示其可能具有与儿童型不同的细胞谱系（如胸腺起源）1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”依氟鸟氨酸（DFMO / IWILFIN™）
Section titled “依氟鸟氨酸（DFMO / IWILFIN™）”2023年12月13日，美国FDA批准了一种用于高危NB维持治疗的新药3)。
Jiang & Yu等人（2024）详细描述了依氟鸟氨酸的药理学特征，报告其作为ODC（鸟氨酸脱羧酶）的不可逆抑制剂（自杀性抑制剂），靶向MYCN扩增NB中的多胺途径3)。作为免疫疗法（dinutuximab）后的维持治疗，一项2期试验（NCT02395666）已完成，并获得了FDA批准。
药物特性：
- 分子量：182.2 g/mol
- 给药途径：口服
- 半衰期：约3.5小时（肾脏排泄，几乎不被代谢）
- 适应症：高危神经母细胞瘤免疫治疗后的维持治疗
主要副作用： 发热、感染、过敏反应、咳嗽、结膜充血、肝毒性、听力下降、腹泻、恶心、呕吐3)
靶向肿瘤微环境的治疗
Section titled “靶向肿瘤微环境的治疗”针对基因突变产生的肿瘤微环境的新型治疗方法正在开发中。
人工智能辅助治疗计划
Section titled “人工智能辅助治疗计划”利用数字治疗计划（如Oncompass™）的个性化治疗策略正在研究中5)。
Q
依氟鸟氨酸（IWILFIN）是一种什么药？
A
它是一种口服药物，于2023年12月获得FDA批准，用于高危神经母细胞瘤免疫治疗后的维持治疗。它通过不可逆地抑制ODC（鸟氨酸脱羧酶），抑制多胺合成，阻断MYCN扩增驱动的肿瘤生长信号3)。在日本是否获批需咨询主治医生。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Collins K, Ulbright TM, Davis JL. Anterior mediastinal neuroblastoma in an adult: an additional case of a rare tumor in an unusual location with review of the literature. Diagn Pathol. 2023;18:127.
- Hu J, Xia B, Yuan X, et al. Neuroblastoma with superficial soft tissue mass as the first symptom: case reports with atypical ultrasonic image and literature review. Braz J Med Biol Res. 2023;56:e12975.
- Jiang J, Yu Y. Eflornithine for treatment of high-risk neuroblastoma. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(6):577-578.
- do Amaral-Silva GK, Leite AA, Mariz BALA, et al. Metastatic neuroblastoma to the mandible of children: report of two cases and critical review of the literature. Head Neck Pathol. 2021;15:757-768.
- Telecan T, Andras I, Bungardean MR, et al. Adrenal gland primary neuroblastoma in an adult patient: a case report and literature review. Medicina. 2023;59:33.