Nöroblastom (orbita metastazı)

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Nöroblastom (NB), nöral krest kaynaklı, çocukluk çağının en sık görülen kafa dışı katı tümörüdür ve çocukluk çağı malign tümörlerinin yaklaşık %10’unu oluşturur.
Primer yerleşim en sık adrenal bez ve karın bölgesidir; vakaların %11-56’sında yörüngeye metastaz yapar.
Orbita metastazının karakteristik bulguları periorbital subkutan kanama (rakun gözü), proptozis ve pitozistir.
Opsoklonus-mioklonus sendromunun (OMS) paraneoplastik bir belirtisi olarak saptanabilir.
MIBG sintigrafisi, metastazların belirlenmesinde en yararlı görüntüleme yöntemidir.
Yüksek riskli olgularda yoğun kemoterapi, otolog hematopoietik kök hücre nakli ve immünoterapi kombinasyonu uygulanır, ancak 5 yıllık genel sağkalım oranı %50’nin altındadır.
Göz yuvarlağı metastazı olan vakaların 5 yıllık sağkalım oranı %7,6 gibi oldukça düşüktür.

1. Nöroblastom Nedir?

Nöroblastom (NB), nöral krest kaynaklı sempatik sinir sistemi öncü hücrelerinden gelişen kötü huylu bir tümördür. Çocukluk çağı kötü huylu tümörlerinin yaklaşık %10’unu oluşturur ve kafa dışı katı tümörler arasında çocuklarda en sık görülenidir. Lösemiden sonra en sık görülen kötü huylu tümördür.

Birincil yerleşim bölgeleri yaklaşık %46 oranında böbrek üstü bezi, %18 oranında karın (böbrek üstü bezi dışı), %14 oranında arka göğüs boşluğu ve %22 oranında pelvis ve diğer bölgelerdir⁴⁾. %60’ın üzerinde böbrek üstü bezi veya sempatik ganglionlar gibi karın bölgesinde ortaya çıkar.

Epidemiyolojik özellikler aşağıdaki gibidir.

ABD’de her yıl yaklaşık 700 vaka teşhis edilir.
Tanı yaşı ortancası 19 aydır. %90’ı 5 yaşından önce teşhis edilir⁵⁾
Erişkinlerde görülme sıklığı yılda 10 milyonda 1 kişi olup son derece nadirdir⁵⁾

Oftalmolojik olarak, nöroblastom vakalarının %11-56’sı orbitaya metastaz yapar. Kendiliğinden gerilemeden ileri metastaza kadar klinik tablo çeşitlidir.

Tarihsel gelişim aşağıdaki gibidir:

1864: Virchow, abdominal tümörü ilk kez “glioma” olarak bildirdi
1891: Marchand, adrenal medulla ve sempatik sinir sistemi kaynaklı özellikleri tanımladı
1901: Pepper, karaciğer metastazı olan bir bebek vakasını (şu anki Evre MS’e karşılık gelir) bildirdi
1910: Homer Wright, kemik iliğinde Homer-Wright tipi yalancı rozetleri tanımladı

Q Nöroblastoma en sık nereye metastaz yapar?

Kemik, kemik iliği, lenf düğümleri, karaciğer ve cilde metastaz sıktır. Orbital metastaz sıklığı %11-56 arasında değişir ve göz küresinde belirginleşme (proptozis) veya periorbital ekimoz (rakun gözü) ilk belirti olabilir.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Rahaf A Mandura. Rapidly Progressive Ocular Proptosis as the First Sign of Neuroblastoma in a 16-Month-Old Child: Case Report and Review of Literature. Cureus. 2022 Jan 6; 14(1):e20982. Figure 1. PMCID: PMC8817620. License: CC BY.

?????1?????????????????????????????????????????????????????????

Öznel belirtiler

Ebeveyn veya hastanın fark ettiği belirtiler şunlardır.

Göz çevresinde şişlik ve morarma: Göz çevresinde mor-mavi şişlik (raccoon eyes)
Göz küresinde ileri doğru çıkma (proptozis): Tek taraflı gözün öne doğru çıkması
Göz kapağında şişlik: Üst ve alt göz kapaklarında ödem
Çift görme (nesneleri iki tane görme): Göz hareket bozukluğuna bağlı
Görme azalması: Nadir
Sistemik belirtiler: Karın ağrısı, karın şişliği, kemik ağrısı, ateş, halsizlik, ishal, kas güçsüzlüğü

Klinik bulgular (doktorun muayenede saptadığı bulgular)

Oküler metastaza bağlı oftalmolojik bulgular ve tümöre bağlı nörolojik bulgular olarak ikiye ayrılır.

Orbital ve Periorbital Bulgular

Periorbital subkutan kanama (raccoon eyes): 2 yaş altı orbital metastazda en sık görülen bulgu. Tümörün hemorajik nekrozundan kaynaklanır. İstismar ile karıştırılabilir.

Proptozis (göz küresinin öne doğru çıkması): Orbital tümör kitlesine bağlı öne doğru yer değiştirme.

Göz kapağı ve konjonktiva ödemi: Ödem belirgin hale gelebilir.

Göz kapağı ekimozu (ekimoz): NB ve lösemi için karakteristik bir bulgu.

Orbital kemik yıkımı: Görüntüleme incelemelerinde saptanan litik değişiklikler.

Nörolojik ve fundus bulguları

Horner sendromu: Miyozis, pitozis ve anhidrozis triadı. Primer torasik tümörün sempatik sinir zincirini tutması durumunda ortaya çıkar.

Heterokromi iridis: Konjenital servikal ganglion nöroblastomuna bağlı Horner sendromunda görülür.

Opsoklonus: Yüksek frekanslı (10-15 Hz), çok yönlü sakkad benzeri göz hareketleri. Miyoklonus eşlik eder.

Lateral rektus felci, şaşılık, ezotropya: Göz hareket bozukluğuna bağlı.

Konjestif papilla, retina kanaması, optik atrofi: Artmış kafa içi basıncı veya doğrudan infiltrasyon nedeniyle.

Q Çocuğun göz çevresinde morluk benzeri iç kanama varsa, nöroblastom olasılığı var mıdır?

Periorbital subkutan kanama (rakun gözü), 2 yaş altı orbital metastazlarda en sık bulgudur ve travma öyküsü olmayan bilateral periorbital kanamada nöroblastomdan şüphelenilmelidir. İstismarla karıştırılabileceği için ayırıcı tanıda abdominal ultrasonografi, idrar katekolamin testi gibi sistemik incelemeler gereklidir.

Q Opsoklonus-mioklonus sendromu nedir?

Yüksek frekanslı (10-15 Hz), çok yönlü sakkadik göz hareketlerine miyoklonusun eşlik ettiği bir sendromdur. Nöronal RNA’ya karşı anormal antikorların neden olduğu bir paraneoplastik sendrom olduğu düşünülmektedir. OMS hastalarının %48’inde gizli nöroblastom bulunduğu bildirilmiştir ve çocukluk çağı OMS’sinde sistemik inceleme zorunludur.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Çoğu sporadiktir ve net bir risk faktörü tanımlanmamıştır.

Genetik faktörler (toplamın yaklaşık %1-2’si):

ALK germ hattı mutasyonu: Ailesel NB’nin en sık nedeni
PHOX2B anormalliği: Olgun nöronlara farklılaşma bozukluğu ile ilişkili
KIF1B anormalliği / MYCN amplifikasyonu: Ailesel NB’nin bir kısmı
NBPF10 kopya sayısı polimorfizmi (1p/11q delesyonu): Yüksek riskli NB ile ilişki
LMO1 gen duplikasyonu: Agresif NB için risk faktörü
NF1 ve Beckwith-Wiedemann sendromu ile ilişki: Nadiren birlikte görülür

Sporadik NB ile ilişkili genetik mutasyonlar:

6p22 genetik varyantı: Sporadik NB ile ilişkili olduğu bildirilmiştir

MYCN amplifikasyonu çocukluk çağı NB’lerinin %20-25’inde görülür ve 3-10 kat veya 100-300 kat bimodal dağılım gösterir. Yüksek invaziv NB ile güçlü ilişkili moleküler bir belirteçtir⁵⁾.

Yetişkin NB’nin moleküler biyolojik özellikleri çocuklardan farklıdır; MYCN amplifikasyonu nadirdir. ATRX mutasyonu (%11), ALK mutasyonu (%14’e kadar) ve TERT yeniden düzenlenmesi (%23) karakteristiktir⁵⁾.

Perinatal risk faktörleri (retrospektif kohort çalışmasına göre):

Düşük aylık bebekler: yüksek doğum ağırlığı, annenin aşırı kilo alımı, gebelik hipertansiyonu, ileri yaşta doğum
Yüksek aylık bebekler: düşük doğum ağırlığı riski artırır
İleri yaş grubu: ilk çocuk, ilk sezaryen, uzamış doğum, erken membran rüptürü
Annenin ilaç kullanımı (diüretikler, antihipertansifler), gebelikte anemi, geçici saç boyası kullanımı

Orbital metastaza özgü bilinen bir risk faktörü yoktur.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Kan ve İdrar Testleri

İdrar Katekolaminleri (HVA・VMA): Eskiden %90-95 oranında yüksek olduğu bildirilmişti, ancak son çalışmalar duyarlılığın daha düşük olduğunu göstermektedir. Erişkinlerde bu oran %40-57 arasındadır (çocuklardaki %95’in aksine).
Kan Testleri: Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları, elektrolitler, ferritin, LDH, tiroid fonksiyonları.
Kemik iliği biyopsisi: Her iki arka iliak krestten aspirasyon ve çekirdek biyopsisi ile kemik iliği infiltrasyonunun değerlendirilmesi
Antikor testi: Anti-Hu antikoru (ANNA-1) çocukluk çağı nöroblastom tanısında faydalıdır
Lomber ponksiyon: MSS metastazı biliniyorsa kaçınılır (LP sonrası MSS metastazında artış bildirilmiştir)

Görüntüleme tanısı

Her modalitenin özellikleri aşağıda gösterilmiştir.

Test	Özellik	Endikasyon
BT	Sınırlı/sınırlı olmayan, yüksek dansite, mikrokalsifikasyon	İlk değerlendirme, orbital osteolitik değişiklikler
MRG	T1 düşük sinyal, T2 heterojen, intrakraniyal yayılım değerlendirmesi	İntrakraniyal ve orbital detaylı inceleme
MIBG (123I)	Yumuşak doku ve kemik metastazlarının belirlenmesi için en uygun	Metastazların tüm vücut değerlendirmesi
PET	Yüksek duyarlılık ve özgüllük	Tanı ve tedavi takibi

MIBG sintigrafisi (123I-MIBG), yumuşak doku ve kemik metastazlarının belirlenmesinde PET/BT’den üstündür. Orbital metastazlarda BT’de osteolitik değişiklikler görülür, MRG’de T1’de ekstraoküler kaslarla izointens, yağdan hipointens; T2’de ekstraoküler kaslar ve yağdan hiperintens sinyal gösterir. Metastazlar sıklıkla orbitanın posterolateral duvarına olur.

Q Nöroblastomun görüntüleme tanısında en faydalı test hangisidir?

MIBG sintigrafisi (123I-MIBG), yumuşak doku ve kemik metastazlarının belirlenmesinde en faydalı olup PET/BT’den üstün kabul edilir. Tüm vücut metastazlarını tek seferde değerlendirebildiği için hem başlangıç evrelemesinde hem de tedavi yanıtının değerlendirilmesinde kullanılır.

Histopatoloji

Tümör hücre özellikleri: Olgunlaşmamış nöroblastlar (çap 10-15 μm). Büyük, koyu boyanmış veziküler çekirdekler, az eozinofilik sitoplazma
Dizilim paterni: Tabakalar, kümeler, kordonlar, yalancı rozet (Homer-Wright tipi) oluşumu
İmmünohistokimya: Sinaptofizin pozitif, kromogranin pozitif, CD56 pozitif, NSE pozitif⁴⁾
Shimada sınıflaması (INPC): Prognozu iyi/kötü olarak sınıflandırmak için histolojik sınıflama
Ki-67 proliferasyon indeksi: %25 ve üzerinde 3 yıllık sağkalım oranı %34 (%25’in altında %76) ⁵⁾

Evreleme (INRGSS)

Uluslararası Nöroblastoma Risk Sınıflandırma Sistemi (INRGSS)‘ne göre evreleme aşağıda gösterilmiştir ⁴⁾.

L1: Lokalize tümör, görüntüleme tanımlı risk faktörü (IDRF) yok, tek kompartman içinde
L2: Lokal tümör, en az bir IDRF pozitif
M: Uzak metastaz (MS hariç)
MS: 18 aydan küçük, metastazlar cilt, karaciğer ve kemik iliği ile sınırlı

Ayırıcı Tanı

Orbital metastaz ayırıcı tanısı: Ewing sarkomu, lösemi (kloroma), rabdomyosarkom
Sistemik ayırıcı tanı: Olfaktör nöroblastom, gangliyonöroblastom, feokromositoma, Wilms tümörü, rabdomyosarkom

5. Standart tedavi yöntemleri

Riske göre tedavi stratejisi

Risk sınıflamasına göre tedavi uygulanır.

Düşük risk grubu:

İzlem + cerrahi eksizyon
5 yıllık genel sağkalım oranı: %90’ın üzerinde

Yüksek risk grubu (Evre M, 18 ay ve üzeri gibi):

İndüksiyon kemoterapisi: sisplatin, siklofosfamid, doksorubisin, deksrazoksan, etoposid, vinkristin kombinasyonu⁴⁾
Cerrahi rezeksiyon: Primer tümörün çıkarılması (adrenalektomi gibi)⁴⁾
Konsolidasyon tedavisi: Yüksek doz kemoterapi (BuMel: busulfan + melfalan) + otolog hematopoietik kök hücre nakli + radyoterapi (primer tümöre 20 Gy/10 fraksiyon, rezidüel hastalığa 30 Gy/15 fraksiyon)⁴⁾
İmmünoterapi: Anti-GD2 antikoru (dinutuximab) ⁵⁾
İdame tedavisi: 13-cis-retinoik asit (isotretinoin) 160 mg/m²/gün, ayda 14 gün, 6 ay süreyle ⁴⁾

Yüksek risk grubunda 5 yıllık genel sağkalım oranı %50’nin altındadır ⁴⁾.

Orbital metastaz tedavisi

Metastatik orbital tümörlerde total eksizyon nadiren endikedir. Primer kansere etkili tedaviler (kemoterapi, radyoterapi gibi) uygulanır. Çocukluk çağı nöroblastomunda kemoterapiye yanıt alınırsa yaşam prognozu nispeten iyidir. Orbital metastaz varlığında 5 yıllık sağkalım oranı %7,6 gibi çok düşüktür.

Erişkin NB tedavisi

Standart bir protokol bulunmamaktadır; sıklıkla pediatrik protokoller uyarlanır ⁵⁾. Cerrahi (laparoskopik dahil) + kemoterapi (karboplatin+etoposid gibi) uygulanır. 20 yaş ve üzeri erişkinlerde 5 yıllık genel sağkalım oranı %36,3 olup prognoz kötüdür ⁵⁾.

Q Nöroblastomun orbita metastazı yapması durumunda prognoz nasıldır?

Göz yörüngesine metastaz yapmış nöroblastomda 5 yıllık sağkalım oranı %7,6 gibi çok düşüktür. Göz yörüngesine metastaz sıklıkla uzak metastaz (Evre M benzeri) anlamına gelir ve yüksek risk grubu olarak multimodal tedavi uygulanır, ancak prognoz iyileştirmede sınırlamalar vardır.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Gelişim Mekanizması

Gelişim Mekanizması ve Moleküler Biyoloji

NB, sempatik sinir sistemi öncü hücrelerinden (sempatoblastlar) kaynaklanır. PHOX2B mutasyonu, olgun nöronlara farklılaşmayı bozarak tümör oluşumuna yol açar. ALK mutasyonu, azalmış proliferasyon ve olgunlaşmamış sempatik nöronların artışı ile ilişkilidir.

Katekolamin metabolizması anormalliği: Tümör hücrelerindeki katekolamin sentez kusuru nedeniyle ara metabolitler HVA ve VMA birikir ve idrarla atılır. Bu, idrar katekolamin testinin temelini oluşturur.

MYCN amplifikasyonunun moleküler mekanizması

MYCN amplifikasyonu ile poliamin yolunun aktivasyonu tümör büyümesini hızlandırır³⁾.

MYCN (MYC ailesi transkripsiyon faktörü) → ODC1 transkripsiyonunun artması → Poliamin sentezinin artması (ornitin → putresin → spermidin → spermin) → eIF5A aktivasyonu → LIN28 aktivasyonu → Let-7 miRNA baskılanması → Tümör büyümesinin hızlanması

Paraneoplastik semptomların mekanizması

Opsoklonus-mioklonus sendromu (OMS): Nöronal RNA’ya karşı anormal antikorlar neden olur. Doku ile çapraz reaksiyon nedeniyle paraneoplastik semptom olduğu düşünülmektedir.
Görme bozukluğunun mekanizması (doğrudan bası olmaksızın): NB’ye karşı bağışıklık yanıtının doku ile çapraz reaksiyonu. Kanser kaynaklı toksik metabolitler veya kemoterapiye bağlı aksonal taşıma duraklaması da rol oynayabilir.

Kendiliğinden gerileme mekanizması

Bazı NB’lerde (özellikle Evre MS) spontan gerileme görülür. Mekanizma olarak subtelomerik DNA hipermetilasyonu, apoptoz, sinir büyüme faktörü (NGF) eksikliği ve immün yanıtların rol oynadığı düşünülmektedir.

Çocukluk vs Yetişkin NB’nin Moleküler Biyolojik Özellikleri

Çocuklar ve yetişkinler arasında genetik özellikler büyük ölçüde farklılık gösterir¹⁾⁵⁾.

Özellik	Çocukluk NB	Yetişkin NB
MYCN amplifikasyonu	%20-25	Nadir
PHOX2B ekspresyonu	Yüksek (yüksek duyarlılık ve özgüllük)	%50’si negatif
ATRX mutasyonu	Nadir	%11
ALK mutasyonu	Nadir	%14’e kadar
TERT yeniden düzenlenmesi	Nadir	%23

Erişkin NB’lerin %50’sinde PHOX2B negatif olması, çocukluk tipinden farklı bir hücre soyu (timus kaynaklı gibi) olasılığını düşündürmektedir¹⁾.

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)

Eflornitin (DFMO / IWILFIN™)

13 Aralık 2023’te, ABD FDA tarafından yüksek riskli nöroblastomun idame tedavisi olarak onaylanan yeni bir ilaçtır ³⁾.

Jiang & Yu ve ark. (2024), eflornitinin farmakolojik profilini detaylandırarak, ODC (ornitin dekarboksilaz) enziminin geri dönüşümsüz inhibitörü (suicide inhibitörü) olarak MYCN amplifiye nöroblastomda poliamin yolunu hedeflediğini bildirmiştir³⁾. İmmünoterapi (dinutuximab) sonrası idame tedavisi olarak Faz 2 çalışması (NCT02395666) tamamlanmış ve FDA onayı alınmıştır.

İlaç özellikleri:

Moleküler ağırlık: 182.2 g/mol
Uygulama yolu: Oral
Yarılanma ömrü: Yaklaşık 3.5 saat (böbreklerden atılır, neredeyse metabolize olmaz)
Endikasyon: Yüksek riskli nöroblastomda immünoterapi sonrası idame tedavisi

Başlıca yan etkiler: Ateş, enfeksiyon, alerjik reaksiyon, öksürük, konjonktival hiperemi, karaciğer toksisitesi, işitme kaybı, ishal, bulantı, kusma³⁾

Tümör mikroçevresini hedefleyen tedavi

Genetik mutasyonların oluşturduğu tümör mikroçevresini hedef alan yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi devam etmektedir.

Yapay zeka destekli tedavi planlaması

OncompassTM gibi dijital terapi planlama araçları kullanılarak kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri araştırılmaktadır⁵⁾.

Q Eflornitin (IWILFIN) nedir?

Yüksek riskli nöroblastomda immünoterapi sonrası idame tedavisi olarak Aralık 2023’te FDA onayı almış oral bir ilaçtır. ODC’yi (ornitin dekarboksilaz) geri dönüşümsüz olarak inhibe ederek poliamin sentezini baskılar ve MYCN amplifikasyonuna bağlı tümör büyüme sinyalini bloke eder³⁾. Japonya’daki onay durumu için doktorunuza danışmanız gerekmektedir.

8. Kaynakça

Collins K, Ulbright TM, Davis JL. Anterior mediastinal neuroblastoma in an adult: an additional case of a rare tumor in an unusual location with review of the literature. Diagn Pathol. 2023;18:127.
Hu J, Xia B, Yuan X, et al. Neuroblastoma with superficial soft tissue mass as the first symptom: case reports with atypical ultrasonic image and literature review. Braz J Med Biol Res. 2023;56:e12975.
Jiang J, Yu Y. Eflornithine for treatment of high-risk neuroblastoma. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(6):577-578.
do Amaral-Silva GK, Leite AA, Mariz BALA, et al. Metastatic neuroblastoma to the mandible of children: report of two cases and critical review of the literature. Head Neck Pathol. 2021;15:757-768.
Telecan T, Andras I, Bungardean MR, et al. Adrenal gland primary neuroblastoma in an adult patient: a case report and literature review. Medicina. 2023;59:33.