신경모세포종 (안와 전이)

한눈에 보는 포인트

신경모세포종(NB)은 신경능선에서 유래한 소아에서 가장 흔한 두개외 고형 종양이며, 소아 악성 종양의 약 10%를 차지합니다.
원발 부위는 부신/복부가 가장 흔하며, 11~56%가 안와로 전이됩니다.
안와 전이의 특징적인 소견은 안와 주위 피하 출혈(너구리 눈), 안구 돌출, 안검 하수입니다.
안진-근간대경련 증후군(OMS)의 부종양 징후로 발견되기도 합니다.
MIBG 신티그래피가 전이 병변을 확인하는 데 가장 유용한 영상 검사입니다.
고위험군에서는 대량 화학요법, 자가 조혈모세포 이식, 면역요법을 병용하지만 5년 전체 생존율은 50% 미만입니다.
안와 전이를 동반한 증례의 5년 생존율은 7.6%로 매우 불량합니다.

1. 신경모세포종이란?

신경모세포종(Neuroblastoma; NB)은 신경능선(neural crest)에서 유래한 교감신경계 전구세포에서 발생하는 악성 종양입니다. 소아 악성 종양의 약 10%를 차지하며, 소아에서 가장 흔한 두개외 고형 종양입니다. 백혈병 다음으로 흔한 악성 종양이기도 합니다.

원발 부위는 부신이 약 46%, 복부(부신 외)가 약 18%, 후종격동이 약 14%, 골반 및 기타가 약 22%를 차지합니다⁴⁾. 60% 이상이 부신이나 교감신경절 등 복부에서 발생합니다.

역학적 특징은 다음과 같습니다.

미국에서 매년 약 700례가 진단됩니다.
진단 시 중앙 연령은 19개월입니다. 90%가 5세 미만에 진단됩니다⁵⁾.
성인에서의 발생은 1,000만 명당 1명/년으로 매우 드뭅니다⁵⁾.

안과적으로 신경모세포종의 11~56%가 안와로 전이됩니다. 자연 퇴행부터 고도 전이까지 임상 양상은 다양합니다.

역사적 경과는 다음과 같습니다.

1864년: Virchow가 복부 종양을 “신경교종”으로 처음 보고
1891년: Marchand가 부신수질 및 교감신경계 기원의 특징을 기술
1901년: Pepper가 간 전이를 동반한 영아 사례(현재 MS기 해당)를 보고
1910년: Homer Wright가 골수 내 Homer-Wright 가성 로제트를 기술

Q 신경모세포종은 어디로 전이되기 쉬운가요?

뼈, 골수, 림프절, 간, 피부로의 전이가 흔합니다. 안와 전이 빈도는 11~56%이며, 안구 돌출이나 안와 주위 피하 출혈(너구리 눈)이 초기 증상으로 나타날 수 있습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Rahaf A Mandura. Rapidly Progressive Ocular Proptosis as the First Sign of Neuroblastoma in a 16-Month-Old Child: Case Report and Review of Literature. Cureus. 2022 Jan 6; 14(1):e20982. Figure 1. PMCID: PMC8817620. License: CC BY.

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자각 증상

보호자나 환자 본인이 알아차리는 증상은 다음과 같습니다.

눈 주변 부종 및 멍: 눈 주변이 청자색으로 부어오름(너구리 눈)
안구 돌출: 한쪽 눈이 앞으로 나옴
눈꺼풀 부종: 위아래 눈꺼풀의 부기
복시(사물이 이중으로 보임): 안구 운동 장애로 인함
시력 저하: 드물게 발생
전신 증상: 복통, 복부 팽만, 골통, 발열, 권태감, 설사, 근력 저하

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

안와 전이에 따른 안과 소견과 종양으로 인한 신경학적 소견으로 나뉩니다.

안와 및 안와 주위 소견

안와 주위 피하 출혈(너구리 눈): 2세 미만 안와 전이에서 가장 흔한 소견입니다. 종양의 출혈성 괴사로 인해 발생합니다. 학대로 오인되기 쉽습니다.

안구 돌출: 안와 내 종양 덩어리로 인한 전방 변위입니다.

눈꺼풀 및 결막 부종: 부종이 현저해질 수 있습니다.

눈꺼풀 반상출혈: NB와 백혈병의 특징적인 소견입니다.

안와골 파괴: 영상 검사에서 확인되는 용골성 변화입니다.

신경 및 안저 소견

호르너 증후군: 축동, 안검하수, 무한증의 삼징후입니다. 흉부 원발 종양이 교감신경쇄를 침범할 때 발생합니다.

홍채 이색증: 선천성 경부 신경절 NB로 인한 호르너 증후군에서 관찰됩니다.

안구진탕(opsoclonus): 고빈도(10~15Hz), 다방향의 단속성 안구 운동. 근간대성 경련을 동반함.

외직근 마비, 사시, 내사시: 안구 운동 장애로 인함.

유두부종, 망막 출혈, 시신경 위축: 두개내압 항진 또는 직접 침윤으로 인함.

Q 아이의 눈 주위에 멍 같은 내출혈이 있을 경우, 신경모세포종의 가능성이 있나요?

안와 주위 피하 출혈(너구리 눈)은 2세 미만의 안와 전이에서 가장 흔한 소견입니다. 외상 병력이 없는 양측성 안와 주위 출혈은 신경모세포종을 적극적으로 의심해야 합니다. 학대로 오인되기 쉬우므로 감별을 위해 복부 초음파, 소변 카테콜아민 검사 등 전신 검사가 필요합니다.

Q 안진-근간대증 증후군이란 무엇입니까?

고주파(10~15Hz), 다방향의 단속성 안구 운동에 근간대증을 동반하는 증후군입니다. 신경세포 RNA에 대한 이상 항체가 원인인 부종양 증후군으로 생각됩니다. OMS 환자의 48%에서 잠재성 신경모세포종이 존재하는 것으로 알려져 있으며, 소아 OMS에서는 전신 검사가 필수입니다.

3. 원인 및 위험 요인

대부분은 산발성이며 명확한 위험 요인은 확인되지 않았습니다.

유전적 요인(전체의 약 1~2%):

ALK 생식세포 돌연변이: 가족성 NB의 가장 흔한 원인
PHOX2B 이상: 성숙 뉴런으로의 분화 장애와 관련
KIF1B 이상/MYCN 증폭: 가족성 NB의 일부
NBPF10 복제수 변이(1p/11q 결실): 고위험 NB와 관련
LMO1 유전자 중복: 침습성 NB의 위험 인자
NF1 및 Beckwith-Wiedemann 증후군과의 연관성: 드물게 동반

산발성 NB와 관련된 유전자 돌연변이:

6p22의 유전적 변이: 산발성 NB와의 연관성이 보고됨

MYCN 증폭은 소아 NB의 20~~25%에서 발견되며, 3~~10배 또는 100~300배의 이봉성 분포를 보입니다. 이는 침습성 NB와 강하게 연관된 분자 마커입니다⁵⁾.

성인 NB의 분자생물학적 특징은 소아와 다르며, MYCN 증폭은 드뭅니다. ATRX 돌연변이(11%), ALK 돌연변이(최대 14%), TERT 재배열(23%)이 특징적입니다⁵⁾.

주산기 위험 요인(후향적 코호트 연구에 의함):

저월령 영아: 높은 출생 체중, 산모의 과도한 체중 증가, 임신성 고혈압, 고령 출산
월령이 큰 영아: 저체중 출생 시 위험 증가
고연령층: 첫째 아이, 첫 제왕절개, 지연분만, 조기양막파열
산모의 약물 사용(이뇨제, 혈압강하제), 임신 중 빈혈, 일시적 염모제 사용

안와 전이에 특이적인 위험 인자는 알려져 있지 않습니다.

4. 진단 및 검사 방법

혈액 및 소변 검사

소변 카테콜아민(HVA/VMA): 이전에는 90~~95%에서 상승한다고 보고되었으나, 최근 연구에서는 민감도가 더 낮습니다. 성인에서는 40~~57%에 불과합니다(소아 95%와 대조적).
혈액 검사: 전혈구 검사, 간기능 및 신기능, 전해질, 페리틴, LDH, 갑상선 기능.
골수 생검: 양측 후장골능에서 흡인 및 골심 생검을 통해 골수 침윤을 평가합니다.
항체 검사: 항-Hu 항체(ANNA-1)는 소아 신경모세포종 진단에 유용합니다.
요추천자: 중추신경계 전이가 알려진 경우를 제외하고는 피함 (요추천자 후 중추신경계 전이 증가 보고 있음)

영상 진단

각 양식의 특징은 다음과 같습니다.

검사	특징	적응증
CT	경계 명확/불명확, 고흡수치, 미세석회화	초기 평가, 안와 골용해성 변화
MRI	T1 저신호, T2 불균일, 두개내 침범 평가	두개내 및 안와 정밀 검사
MIBG (123I)	연조직 및 뼈 전이 확인에 최적	전신 전이 평가
PET	높은 민감도와 특이도	진단 및 치료 모니터링

MIBG 신티그래피(123I-MIBG)는 연부조직 및 골 전이 확인에서 PET/CT보다 우수합니다. 안와 전이의 경우 CT에서 골용해성 변화가 보이며, MRI T1 강조 영상에서 외안근과 등신호, 지방보다 저신호, T2 강조 영상에서 외안근 및 지방보다 고신호를 보입니다. 안와 후외측벽 전이가 흔합니다.

Q 신경모세포종의 영상 진단에서 가장 유용한 검사는 무엇입니까?

MIBG 신티그래피(123I-MIBG)가 연부조직 및 골 전이 확인에 가장 유용하며 PET/CT보다 우수한 것으로 간주됩니다. 전신 전이 병변을 한 번에 평가할 수 있어 초기 병기 결정과 치료 효과 평가 모두에 사용됩니다.

조직병리학

종양 세포 특징: 미성숙 신경모세포(직경 10~15μm). 크고 과염색성 소포성 핵, 빈약한 호산성 세포질
배열 패턴: 시트상, 덩어리상, 끈상 배열; 가성 로제트(Homer-Wright형) 형성
면역조직화학검사: 시냅토파이신 양성, 크로모그라닌 양성, CD56 양성, NSE 양성⁴⁾
Shimada 분류(INPC): 예후 양호/불량을 분류하기 위한 조직학적 분류
Ki-67 증식 지수: 25% 이상에서 3년 생존율 34%(25% 미만에서는 76%)⁵⁾

병기 분류(INRGSS)

국제 신경모세포종 위험군 분류 체계(INRGSS)에 따른 병기 분류는 다음과 같습니다⁴⁾.

L1: 국소 종양, 영상 정의 위험 인자(IDRF) 없음, 한 구획 내
L2: 국소 종양, IDRF 1개 이상 존재
M: 원격 전이(MS 제외)
MS: 18개월 미만, 전이가 피부, 간, 골수에 국한됨

감별 진단

안와 전이의 감별: 유잉 육종, 백혈병(녹색종), 횡문근 육종
전신적 감별: 후각 신경모세포종, 신경절 신경모세포종, 갈색세포종, 윌름스 종양, 횡문근 육종

5. 표준 치료법

위험도별 치료 방침

위험 분류에 따라 치료가 이루어집니다.

저위험군:

경과 관찰 + 외과적 절제
5년 전체 생존율: 90% 이상

고위험군(M기, 18개월 이상 등):

유도 화학요법: 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 덱스라족산, 에토포시드, 빈크리스틴의 다제 병용⁴⁾
외과적 절제: 원발 종양 제거(예: 부신 절제술)⁴⁾
강화 요법: 고용량 화학요법(BuMel: 부설판 + 멜팔란) + 자가 조혈모세포 이식 + 방사선 요법(원발 종양 20 Gy/10회, 잔여 병변 30 Gy/15회)⁴⁾
면역 요법: 항GD2 항체(디누툭시맙)⁵⁾
유지 요법: 13-시스-레티노산(이소트레티노인) 160 mg/m²/일, 14일/월, 6개월⁴⁾

고위험군의 5년 전체 생존율은 50% 미만입니다⁴⁾.

안와 전이에 대한 치료

전이성 안와 종양에 대해 전절제술이 적용되는 경우는 거의 없습니다. 원발암에 효과적인 화학요법이나 방사선 요법 등의 치료를 시행합니다. 소아 신경모세포종에서 화학요법에 반응한 경우 생명 예후가 비교적 좋습니다. 안와 전이를 동반한 경우 5년 생존율은 7.6%로 매우 불량합니다.

성인 신경모세포종의 치료

확립된 표준 프로토콜은 없으며, 소아 프로토콜을 적용하는 경우가 많습니다⁵⁾. 수술(복강경 포함) + 화학요법(카보플라틴+에토포시드 등)이 시행됩니다. 20세 이상 성인의 5년 전체 생존율은 36.3%로 예후가 불량합니다⁵⁾.

Q 신경모세포종이 안와로 전이된 경우 예후는 어떻게 됩니까?

안와 전이를 동반한 신경모세포종의 5년 생존율은 7.6%로 매우 불량합니다. 안와 전이는 원격 전이(M기 상당)를 의미하는 경우가 많으며, 고위험군으로 다학제 치료가 시행되지만 예후 개선에는 한계가 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

발생 기전과 분자생물학

NB는 교감신경계 전구세포(교감신경모세포)에서 발생합니다. PHOX2B 돌연변이는 성숙 뉴런으로의 분화를 손상시켜 종양화를 유발합니다. ALK 돌연변이는 증식 감소 및 미성숙 교감신경 뉴런 증가와 관련됩니다.

카테콜아민 대사 이상: 종양 세포의 카테콜아민 합성 결함으로 인해 중간 대사산물인 HVA와 VMA가 축적되어 소변으로 배설됩니다. 이는 소변 카테콜아민 검사의 근거가 됩니다.

MYCN 증폭의 분자 기전

MYCN 증폭에 의한 폴리아민 경로 활성화가 종양 성장을 촉진합니다³⁾.

MYCN(MYC 계열 전사인자) → ODC1 전사 항진 → 폴리아민 합성 촉진(오르니틴 → 푸트레신 → 스페르미딘 → 스페르민) → eIF5A 활성화 → LIN28 활성화 → Let-7 miRNA 억제 → 종양 성장 촉진

종양 관련 증상의 기전

안진-근간대증후군(OMS): 신경세포 RNA에 대한 비정상 항체가 원인입니다. 조직과의 교차 반응에 의한 부종양 증상으로 간주됩니다.
시력 장애의 기전(직접 압박 없음): NB에 대한 면역 반응이 조직과 교차 반응합니다. 암 유래 독성 대사산물이나 화학요법에 의한 축삭 수송 정체도 관여할 수 있습니다.

자연 퇴축의 기전

일부 NB(특히 MS기)에서는 자연 퇴축이 발생합니다. 기전으로는 말단소체하 DNA 과메틸화, 세포자멸사, 신경 성장 인자(NGF) 결핍, 면역 반응 등이 관여하는 것으로 생각됩니다.

소아 vs 성인 NB의 분자생물학적 특징

소아와 성인은 유전적 특징이 크게 다릅니다¹⁾⁵⁾.

특징	소아 NB	성인 NB
MYCN 증폭	20–25%	드물다
PHOX2B 발현	높음 (높은 민감도 및 특이도)	50% 음성
ATRX 돌연변이	드물음	11%
ALK 돌연변이	드물다	최대 14%
TERT 재배열	드물다	23%

성인 NB의 50%가 PHOX2B 음성이라는 것은 소아형과 다른 세포 계통(예: 흉선 기원)의 가능성을 시사합니다¹⁾.

7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고)

에플로르니틴(DFMO / IWILFIN™)

2023년 12월 13일, 미국 FDA가 고위험 NB의 유지 요법으로 승인한 신약입니다³⁾.

Jiang & Yu 등(2024)은 에플로르니틴의 약리학적 프로필을 상세히 설명하며, ODC(오르니틴 탈카복실화효소)의 비가역적 억제제(자살 억제제)로서 MYCN 증폭 NB에서 폴리아민 경로를 표적으로 한다고 보고했습니다³⁾. 면역 요법(dinutuximab) 후 유지 요법으로 2상 시험(NCT02395666)이 완료되어 FDA 승인을 받았습니다.

약물 특성:

분자량: 182.2 g/mol
투여 경로: 경구
반감기: 약 3.5시간(신장 배설, 거의 대사되지 않음)
적응증: 고위험 신경모세포종 면역요법 후 유지요법

주요 부작용: 발열, 감염, 알레르기 반응, 기침, 결막 충혈, 간독성, 청력 저하, 설사, 메스꺼움, 구토³⁾

종양 미세환경을 표적으로 하는 치료

유전자 돌연변이가 만드는 종양 미세환경을 표적으로 하는 새로운 치료법 개발이 진행 중입니다.

AI 지원 치료 계획

디지털 치료 계획(Oncompass™ 등)을 활용한 개인 맞춤형 치료 전략이 검토되고 있습니다⁵⁾.

Q 에플로르니틴(IWILFIN)은 어떤 약인가요?

고위험 신경모세포종의 면역요법 후 유지요법으로 2023년 12월 FDA 승인을 받은 경구용 약물입니다. ODC(오르니틴 탈카복실화효소)를 비가역적으로 억제하여 폴리아민 합성을 억제하고 MYCN 증폭에 의한 종양 성장 신호를 차단합니다³⁾. 일본에서의 승인 상태는 담당 의사에게 확인해야 합니다.

8. 참고문헌

Collins K, Ulbright TM, Davis JL. Anterior mediastinal neuroblastoma in an adult: an additional case of a rare tumor in an unusual location with review of the literature. Diagn Pathol. 2023;18:127.
Hu J, Xia B, Yuan X, et al. Neuroblastoma with superficial soft tissue mass as the first symptom: case reports with atypical ultrasonic image and literature review. Braz J Med Biol Res. 2023;56:e12975.
Jiang J, Yu Y. Eflornithine for treatment of high-risk neuroblastoma. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(6):577-578.
do Amaral-Silva GK, Leite AA, Mariz BALA, et al. Metastatic neuroblastoma to the mandible of children: report of two cases and critical review of the literature. Head Neck Pathol. 2021;15:757-768.
Telecan T, Andras I, Bungardean MR, et al. Adrenal gland primary neuroblastoma in an adult patient: a case report and literature review. Medicina. 2023;59:33.