Neuroblastoma (Metastasis ke Orbita)

Sekilas Poin Penting

Intisari Penyakit Ini

• Neuroblastoma (NB) adalah tumor padat ekstrakranial paling umum pada anak yang berasal dari krista neuralis, mencakup sekitar 10% dari tumor ganas anak.
• Lokasi primer paling sering adalah kelenjar adrenal dan abdomen, dengan metastasis ke orbita terjadi pada 11–56% kasus.
• Temuan khas metastasis orbita adalah perdarahan subkutan periorbital (raccoon eyes), proptosis, dan ptosis.
• Kadang-kadang ditemukan sebagai tanda paraneoplastik dari sindrom opsoklonus-mioklonus (OMS).
• Skintigrafi MIBG adalah pemeriksaan pencitraan yang paling berguna untuk mengidentifikasi metastasis.
• Pada kasus risiko tinggi, kemoterapi dosis tinggi, transplantasi sel induk hematopoietik autologus, dan imunoterapi dikombinasikan, namun tingkat kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 50%.
• Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pada kasus dengan metastasis orbita adalah 7,6%, yang sangat buruk.

1. Apa itu neuroblastoma?

Neuroblastoma (NB) adalah tumor ganas yang berasal dari sel prekursor sistem saraf simpatis yang berasal dari puncak saraf (neural crest). Tumor ini mencakup sekitar 10% dari tumor ganas pada anak-anak dan merupakan tumor padat ekstrakranial yang paling umum pada anak-anak. Tumor ini juga merupakan tumor ganas kedua paling umum setelah leukemia.

Lokasi primer meliputi: kelenjar adrenal sekitar 46%, abdomen (ekstra-adrenal) sekitar 18%, mediastinum posterior sekitar 14%, panggul dan lainnya sekitar 22%⁴⁾. Lebih dari 60% terjadi di abdomen, seperti kelenjar adrenal dan ganglion simpatis.

Karakteristik epidemiologis adalah sebagai berikut:

• Sekitar 700 kasus didiagnosis setiap tahun di Amerika Serikat
• Usia median saat diagnosis adalah 19 bulan. 90% didiagnosis sebelum usia 5 tahun⁵⁾
• Kejadian pada orang dewasa sangat jarang, yaitu 1 per 10 juta orang per tahun⁵⁾

Secara oftalmologis, 11-56% neuroblastoma bermetastasis ke orbita. Gambaran klinis bervariasi dari regresi spontan hingga metastasis luas.

Riwayat perkembangan adalah sebagai berikut:

• 1864: Virchow pertama kali melaporkan tumor abdomen sebagai “glioma”
• 1891: Marchand mendeskripsikan karakteristik yang berasal dari medula adrenal dan sistem saraf simpatis
• 1901: Pepper melaporkan kasus bayi dengan metastasis hati (setara dengan stadium MS saat ini)
• 1910: Homer Wright mendeskripsikan pseudoroset tipe Homer-Wright di sumsum tulang

Q Neuroblastoma cenderung bermetastasis ke mana?

A

Metastasis sering terjadi ke tulang, sumsum tulang, kelenjar getah bening, hati, dan kulit. Frekuensi metastasis ke orbita berkisar 11-56%, dan proptosis atau perdarahan subkutan periorbital (raccoon eyes) dapat menjadi gejala awal.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gambar yang menunjukkan gejala neuroblastoma

Rahaf A Mandura. Rapidly Progressive Ocular Proptosis as the First Sign of Neuroblastoma in a 16-Month-Old Child: Case Report and Review of Literature. Cureus. 2022 Jan 6; 14(1):e20982. Figure 1. PMCID: PMC8817620. License: CC BY.

Gambar 1: Gambar yang menunjukkan gejala neuroblastoma pada mata

Gejala subjektif

Gejala yang disadari oleh orang tua atau pasien sendiri adalah sebagai berikut.

• Pembengkakan dan memar di sekitar mata: Mata membengkak berwarna biru keunguan (raccoon eyes)
• Penonjolan bola mata: Salah satu bola mata menonjol ke depan
• Pembengkakan kelopak mata: Edema pada kelopak mata atas dan bawah
• Penglihatan ganda (melihat benda ganda): Akibat gangguan gerakan mata
• Penurunan ketajaman penglihatan: Jarang
• Gejala sistemik: nyeri perut, perut kembung, nyeri tulang, demam, kelelahan, diare, kelemahan otot

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Dibagi menjadi temuan oftalmologis terkait metastasis orbita dan temuan neurologis akibat tumor.

Temuan orbita dan periorbita

Perdarahan subkutan periorbita (raccoon eyes): Temuan paling umum pada metastasis orbita pada anak di bawah 2 tahun. Disebabkan oleh perdarahan dan nekrosis tumor. Sering disalahartikan sebagai kekerasan.

Proptosis: Perpindahan anterior akibat massa tumor intraorbita.

Edema kelopak mata dan konjungtiva: Edema dapat menjadi parah.

Ekimosis kelopak mata (ecchymosis): Temuan khas pada NB dan leukemia.

Destruksi tulang orbita: Perubahan litik tulang yang terlihat pada pemeriksaan pencitraan.

Temuan neurologis dan fundus

Sindrom Horner: Trias miosis, ptosis, dan anhidrosis. Terjadi ketika tumor primer toraks melibatkan rantai simpatis.

Heterokromia iris: Ditemukan pada sindrom Horner akibat NB ganglion servikalis kongenital.

Opsoklonus: Gerakan mata seperti sakadik multifrekuensi tinggi (10-15 Hz) dan multiarah. Disertai mioklonus.

Paralisis otot rektus lateral, strabismus, esotropia: Akibat gangguan gerakan mata.

Papiledema, perdarahan retina, atrofi saraf optik: Akibat peningkatan tekanan intrakranial atau infiltrasi langsung.

Diferensiasi mata rakun (raccoon eyes) dengan kekerasan pada anak

Jika ditemukan perdarahan subkutan periorbital (sering bilateral) pada anak di bawah 2 tahun, neuroblastoma metastasis orbita harus selalu dipertimbangkan dalam diagnosis banding. Perdarahan periorbital bilateral tanpa riwayat trauma lebih mengarah pada neuroblastoma daripada kekerasan pada anak.

Q Apakah memar di sekitar mata anak dapat mengindikasikan neuroblastoma?

A

Perdarahan subkutan periorbital (raccoon eyes) adalah temuan paling umum pada metastasis orbita pada anak di bawah 2 tahun, dan perdarahan periorbital bilateral tanpa riwayat trauma harus menimbulkan kecurigaan kuat terhadap neuroblastoma. Karena sering disalahartikan sebagai kekerasan pada anak, diperlukan pemeriksaan menyeluruh seperti USG abdomen dan tes katekolamin urin untuk diagnosis banding.

Q Apa itu sindrom opsoklonus-mioklonus?

A

Sindrom ini ditandai dengan gerakan mata seperti sakadik multiarah frekuensi tinggi (10-15 Hz) yang disertai mioklonus. Dianggap sebagai sindrom paraneoplastik yang disebabkan oleh antibodi abnormal terhadap RNA sel saraf. Neuroblastoma laten ditemukan pada 48% pasien OMS, sehingga pemeriksaan menyeluruh wajib dilakukan pada anak dengan OMS.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Sebagian besar bersifat sporadis, dan faktor risiko yang jelas belum teridentifikasi.

Faktor genetik (sekitar 1-2% dari seluruh kasus):

• Mutasi germline ALK: Penyebab paling umum NB familial
• Kelainan PHOX2B: Terkait dengan gangguan diferensiasi menjadi neuron matang
• Kelainan KIF1B dan amplifikasi MYCN: Sebagian dari NB familial
• Polimorfisme jumlah salinan NBPF10 (delesi 1p dan 11q): Terkait dengan NB risiko tinggi
• Duplikasi gen LMO1: Faktor risiko NB agresif
• Kaitan dengan NF1 dan sindrom Beckwith-Wiedemann: Jarang terjadi bersamaan

Mutasi gen yang terkait dengan NB sporadis:

• Varian genetik 6p22: Dilaporkan terkait dengan NB sporadis

Amplifikasi MYCN ditemukan pada 20-25% NB anak, dengan distribusi bimodal 3-10 kali lipat atau 100-300 kali lipat. Ini adalah penanda molekuler yang sangat terkait dengan NB agresif⁵⁾.

Karakteristik molekuler biologis NB dewasa berbeda dengan anak-anak, amplifikasi MYCN jarang terjadi. Mutasi ATRX (11%), mutasi ALK (hingga 14%), dan rearrutasi TERT (23%) merupakan ciri khas ⁵⁾.

Faktor risiko perinatal (berdasarkan studi kohort retrospektif):

• Bayi usia kehamilan rendah: berat lahir tinggi, kenaikan berat badan ibu berlebihan, hipertensi kehamilan, melahirkan di usia lanjut
• Bayi lebih tua: berat lahir rendah meningkatkan risiko
• Usia lebih tua: anak pertama, operasi caesar pertama, persalinan lama, ketuban pecah dini
• Penggunaan obat-obatan ibu (diuretik, antihipertensi), anemia selama kehamilan, penggunaan pewarna rambut sementara

Tidak ada faktor risiko spesifik yang diketahui untuk metastasis orbita.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

Neuroblastoma sebagian besar bersifat sporadis, dan saat ini belum ada metode pencegahan yang terbukti. Jika ada riwayat neuroblastoma dalam keluarga, pertimbangkan konseling genetik. Jika ditemukan kelainan seperti massa perut, perdarahan sekitar mata, atau proptosis pada bayi dan anak kecil, segera konsultasikan ke dokter anak dan dokter mata.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Darah dan Urin

• Katekolamin urin (HVA dan VMA): Sebelumnya dilaporkan meningkat pada 90-95% kasus, namun penelitian terbaru menunjukkan sensitivitas lebih rendah. Pada dewasa hanya 40-57% (berbanding terbalik dengan 95% pada anak)
• Pemeriksaan darah: Hitung darah lengkap, fungsi hati dan ginjal, elektrolit, feritin, LDH, fungsi tiroid
• Biopsi sumsum tulang: Evaluasi infiltrasi sumsum melalui aspirasi dan biopsi inti dari krista iliaka posterior bilateral
• Pemeriksaan antibodi: Antibodi anti-Hu (ANNA-1) berguna untuk diagnosis neuroblastoma pada anak
• Pungsi lumbal: Dihindari kecuali jika diketahui metastasis SSP (ada laporan peningkatan metastasis setelah LP)

Pencitraan diagnostik

Karakteristik masing-masing modalitas ditunjukkan di bawah ini.

Pemeriksaan	Karakteristik	Indikasi
CT	Batas jelas/tidak jelas, nilai atenuasi tinggi, kalsifikasi mikro	Penilaian awal, perubahan osteolitik orbita
MRI	Sinyal rendah T1, heterogen T2, evaluasi perluasan intrakranial	Pemeriksaan rinci intrakranial dan orbita
MIBG (123I)	Optimal untuk identifikasi metastasis jaringan lunak dan tulang	Evaluasi metastasis secara sistemik
PET	Sensitivitas dan spesifisitas tinggi	Diagnosis dan pemantauan terapi

Skintigrafi MIBG (123I-MIBG) lebih unggul daripada PET/CT dalam mengidentifikasi metastasis jaringan lunak dan tulang. Pada metastasis orbita, CT menunjukkan perubahan litik tulang, dan MRI menunjukkan sinyal isointens terhadap otot ekstraokular pada T1 dan hipointens terhadap lemak, serta hiperintens terhadap otot ekstraokular dan lemak pada T2. Metastasis sering terjadi di dinding posterolateral orbita.

Q Pemeriksaan pencitraan apa yang paling berguna untuk neuroblastoma?

A

Skintigrafi MIBG (123I-MIBG) dianggap paling berguna dalam mengidentifikasi metastasis jaringan lunak dan tulang, dan lebih unggul daripada PET/CT. Karena dapat mengevaluasi seluruh metastasis tubuh sekaligus, pemeriksaan ini digunakan untuk penentuan stadium awal dan evaluasi respons terapi.

Patologi Histologi

• Karakteristik sel tumor: Neuroblas imatur (diameter 10–15 μm). Inti vesikular besar dan hiperkromatik, sitoplasma eosinofilik yang sedikit.
• Pola susunan: Susunan lembaran, gumpalan, atau tali; pembentukan pseudoroset (tipe Homer-Wright).
• Imunohistokimia: Positif synaptophysin, positif chromogranin, positif CD56, positif NSE⁴⁾
• Klasifikasi Shimada (INPC): Klasifikasi histologis untuk menentukan prognosis baik/buruk
• Indeks proliferasi Ki-67: ≥25% berhubungan dengan kelangsungan hidup 3 tahun sebesar 34% (76% jika <25%)⁵⁾

Stadium (INRGSS)

Berikut adalah stadium menurut Sistem Klasifikasi Risiko Neuroblastoma Internasional (INRGSS)⁴⁾.

• L1: Tumor lokal, tanpa faktor risiko yang didefinisikan secara pencitraan (IDRF), dalam satu kompartemen
• L2: Tumor lokal, dengan satu atau lebih IDRF
• M: Metastasis jauh (kecuali MS)
• MS: Usia kurang dari 18 bulan, metastasis terbatas pada kulit, hati, dan sumsum tulang

Diagnosis banding

• Diagnosis banding metastasis orbita: Sarkoma Ewing, leukemia (kloroma), rhabdomyosarcoma
• Diagnosis banding sistemik: Neuroblastoma olfaktorius, ganglioneuroblastoma, feokromositoma, tumor Wilms, rhabdomyosarcoma

5. Perawatan Standar

Strategi Perawatan Berdasarkan Risiko

Perawatan dilakukan sesuai dengan klasifikasi risiko.

Kelompok risiko rendah:

• Observasi + Eksisi bedah
• Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun: >90%

Kelompok Risiko Tinggi (Stadium M, usia 18 bulan atau lebih, dll.):

1. Kemoterapi Induksi: kombinasi cisplatin, cyclophosphamide, doxorubicin, dexrazoxane, etoposide, vincristine ⁴⁾
2. Reseksi Bedah: pengangkatan tumor primer (misalnya adrenalektomi) ⁴⁾
3. Terapi Konsolidasi: kemoterapi dosis tinggi (BuMel: busulfan + melphalan) + transplantasi sel punca hematopoietik autologus + radioterapi (tumor primer 20 Gy/10 fraksi, sisa tumor 30 Gy/15 fraksi) ⁴⁾
4. Imunoterapi: antibodi anti-GD2 (dinutuximab) ⁵⁾
5. Terapi Pemeliharaan: asam 13-cis-retinoat (isotretinoin) 160 mg/m²/hari, 14 hari/bulan, selama 6 bulan ⁴⁾

Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pada kelompok risiko tinggi kurang dari 50% ⁴⁾.

Pengobatan Metastasis Orbita

Eksisi total jarang diindikasikan untuk tumor orbita metastatik. Lakukan pengobatan yang efektif untuk kanker primer, seperti kemoterapi atau radioterapi. Pada NB anak yang merespons kemoterapi, prognosis hidup relatif baik. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dengan metastasis orbita adalah 7,6%, sangat buruk.

Pengobatan NB Dewasa

Tidak ada protokol standar yang mapan, dan protokol anak sering diadaptasi ⁵⁾. Dilakukan operasi (termasuk laparoskopi) + kemoterapi (misalnya karboplatin + etoposid). Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pada dewasa di atas 20 tahun adalah 36,3%, prognosis buruk ⁵⁾.

Poin Penting dalam Pengobatan

• Pada NB risiko tinggi, terapi multimodal yang menggabungkan kemoterapi dosis tinggi, transplantasi sel induk hematopoietik autologus, radioterapi, dan imunoterapi diperlukan, dan perawatan di fasilitas khusus sangat penting.
• Selama pemberian 13-cis-retinoic acid (terapi pemeliharaan), karena efek teratogeniknya, kontrasepsi ketat diperlukan pada pasien usia reproduksi.
• Tingkat kelangsungan hidup jangka panjang untuk kelompok risiko tinggi hanya 40-50% ²⁾, dan tindak lanjut jangka panjang diperlukan setelah pengobatan.

Q Bagaimana prognosis neuroblastoma jika bermetastasis ke orbita?

A

Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk neuroblastoma dengan metastasis orbita adalah 7,6%, sangat buruk. Metastasis orbita sering menunjukkan metastasis jauh (setara dengan Stadium M), dan terapi multimodal dilakukan sebagai kelompok risiko tinggi, tetapi perbaikan prognosis terbatas.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya yang Detail

Mekanisme terjadinya dan biologi molekuler

NB berasal dari sel prekursor sistem saraf simpatis (simpatoblas). Mutasi PHOX2B mengganggu diferensiasi menjadi neuron matang, menyebabkan tumorigenesis. Mutasi ALK terkait dengan penurunan proliferasi dan peningkatan neuron simpatis imatur.

Kelainan metabolisme katekolamin: Karena defek sintesis katekolamin pada sel tumor, metabolit antara HVA dan VMA terakumulasi dan diekskresikan melalui urin. Ini menjadi dasar pemeriksaan katekolamin urin.

Mekanisme molekuler amplifikasi MYCN

Amplifikasi MYCN mengaktifkan jalur poliamina, yang mempercepat pertumbuhan tumor³⁾.

MYCN (faktor transkripsi keluarga MYC) → peningkatan transkripsi ODC1 → peningkatan sintesis poliamina (ornitin → putresin → spermidin → spermin) → aktivasi eIF5A → aktivasi LIN28 → penekanan Let-7 miRNA → percepatan pertumbuhan tumor.

Mekanisme gejala paraneoplastik

• Sindrom opsoklonus-mioklonus (OMS): Disebabkan oleh antibodi abnormal terhadap RNA sel saraf. Dianggap sebagai gejala paraneoplastik akibat reaksi silang dengan jaringan.
• Mekanisme gangguan penglihatan (tanpa tekanan langsung): Reaksi imun terhadap NB bereaksi silang dengan jaringan. Metabolit toksik dari kanker atau hambatan transpor aksonal akibat kemoterapi juga mungkin berperan.

Mekanisme regresi spontan

Beberapa NB (terutama Stadium MS) mengalami regresi spontan. Mekanisme yang diduga meliputi hipermetilasi DNA subtelomerik, apoptosis, defisiensi faktor pertumbuhan saraf (NGF), dan reaksi imun.

Karakteristik molekuler biologis NB pada anak vs dewasa

Karakteristik genetik pada anak-anak dan dewasa sangat berbeda¹⁾⁵⁾.

Karakteristik	NB Anak	NB Dewasa
Amplifikasi MYCN	20-25%	Jarang
Ekspresi PHOX2B	Tinggi (sensitivitas dan spesifisitas tinggi)	50% negatif
Mutasi ATRX	Jarang	11%
Mutasi ALK	Jarang	Hingga 14%
Rekonfigurasi TERT	Jarang	23%

Fakta bahwa 50% NB dewasa negatif PHOX2B menunjukkan kemungkinan garis keturunan sel yang berbeda (misalnya asal timus) dibandingkan tipe anak¹⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Eflornithine (DFMO / IWILFIN™)

Pada 13 Desember 2023, FDA AS menyetujui obat baru sebagai terapi pemeliharaan untuk NB berisiko tinggi ³⁾.

Jiang & Yu dkk. (2024) merinci profil farmakologis eflornithine, melaporkannya sebagai inhibitor ireversibel (suicide inhibitor) dari ODC (ornithine decarboxylase), yang menargetkan jalur poliamina pada NB dengan amplifikasi MYCN ³⁾. Uji coba Fase 2 (NCT02395666) sebagai terapi pemeliharaan setelah imunoterapi (dinutuximab) telah selesai, menghasilkan persetujuan FDA.

Karakteristik Obat:

• Berat molekul: 182,2 g/mol
• Rute pemberian: Oral
• Waktu paruh: sekitar 3,5 jam (ekskresi ginjal, hampir tidak dimetabolisme)
• Indikasi: Terapi pemeliharaan setelah imunoterapi untuk neuroblastoma risiko tinggi

Efek samping utama: Demam, infeksi, reaksi alergi, batuk, hiperemia konjungtiva, hepatotoksisitas, gangguan pendengaran, diare, mual, muntah³⁾

Terapi yang menargetkan mikro lingkungan tumor

Pengembangan terapi baru yang menargetkan mikro lingkungan tumor yang diciptakan oleh mutasi genetik sedang berlangsung.

Perencanaan pengobatan dengan dukungan AI

Strategi pengobatan yang dipersonalisasi menggunakan perencanaan terapi digital (misalnya Oncompass™) sedang dievaluasi⁵⁾.

Q Apa itu obat eflornithine (IWILFIN)?

A

Obat oral yang disetujui FDA pada Desember 2023 sebagai terapi pemeliharaan setelah imunoterapi untuk neuroblastoma risiko tinggi. Menghambat ODC (ornithine decarboxylase) secara ireversibel, menekan sintesis poliamin, dan memblokir sinyal pertumbuhan tumor akibat amplifikasi MYCN³⁾. Status persetujuan di Jepang perlu dikonfirmasi dengan dokter yang merawat.

---

8. Referensi

1. Collins K, Ulbright TM, Davis JL. Anterior mediastinal neuroblastoma in an adult: an additional case of a rare tumor in an unusual location with review of the literature. Diagn Pathol. 2023;18:127.
2. Hu J, Xia B, Yuan X, et al. Neuroblastoma with superficial soft tissue mass as the first symptom: case reports with atypical ultrasonic image and literature review. Braz J Med Biol Res. 2023;56:e12975.
3. Jiang J, Yu Y. Eflornithine for treatment of high-risk neuroblastoma. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(6):577-578.
4. do Amaral-Silva GK, Leite AA, Mariz BALA, et al. Metastatic neuroblastoma to the mandible of children: report of two cases and critical review of the literature. Head Neck Pathol. 2021;15:757-768.
5. Telecan T, Andras I, Bungardean MR, et al. Adrenal gland primary neuroblastoma in an adult patient: a case report and literature review. Medicina. 2023;59:33.

---