Gejala Mata pada Multiple Myeloma

Poin Penting Sekilas

Sekilas Poin Penting

• Multiple myeloma (MM) adalah tumor darah akibat proliferasi sel plasma ganas, mencakup sekitar 10% dari keganasan hematologi.
• Gejala mata dibagi menjadi dua kategori utama: ① infiltrasi langsung sel tumor, ② hiperviskositas akibat hiperglobulinemia imun.
• Temuan neuro-oftalmik adalah yang paling umum, terjadi pada sekitar 50% pasien MM.
• Infiltrasi orbita dapat menjadi gejala awal MM, dan diagnosis oftalmik dapat menjadi pemicu diagnosis sistemik.
• Pada retinopati hiperviskositas, temuan khas meliputi dilatasi dan tortuositas vena retina bilateral serta perdarahan retina multipel.
• Pengobatan utama adalah kemoterapi dan transplantasi sel induk hematopoietik oleh dokter spesialis darah, dan radioterapi serta fotokoagulasi laser digunakan secara lokal pada mata.
• Median kelangsungan hidup dengan pengobatan modern adalah sekitar 7-8 tahun, dan ini memendek pada kasus dengan sindrom hiperviskositas.

1. Apa itu gejala mata pada multiple myeloma?

Multiple myeloma (MM) adalah penyakit ganas di mana sel plasma yang memproduksi imunoglobulin (Ig) berkembang biak secara tidak terkendali. Ini mencakup sekitar 10% dari keganasan hematologi, dengan usia median saat diagnosis 65-70 tahun. Lebih sering terjadi pada pria di atas 50 tahun.

MM adalah penyakit sistemik yang menunjukkan berbagai gejala mata termasuk kelopak mata, iris, kornea, retina, saraf optik, dan otak. Ada dua mekanisme utama gejala mata.

• Infiltrasi langsung: Penekanan dan penghancuran struktur intraokular dan periokular oleh massa sel plasma.
• Hiperviskositas: Peningkatan viskositas darah akibat peningkatan imunoglobulin abnormal. Menyebabkan stagnasi dan oklusi aliran darah di pembuluh retina.

Temuan neuro-oftalmologis adalah yang paling umum, terjadi pada sekitar 50% pasien MM. Infiltrasi orbita dapat menjadi temuan awal MM, sehingga dokter mata dapat menjadi pintu masuk untuk menemukan penyakit sistemik. Median kelangsungan hidup di bawah pengobatan modern adalah sekitar 7-8 tahun, namun pada kasus dengan sindrom hiperviskositas, dilaporkan kelangsungan hidup menurun menjadi sekitar 3,6 tahun.

Q Seberapa sering gejala mata muncul pada multiple myeloma?

A

Temuan neuro-oftalmologis adalah komplikasi mata yang paling sering pada MM, terjadi pada sekitar 50% pasien. Infiltrasi orbita dapat menjadi gejala awal MM, sehingga pemeriksaan sistemik penting pada gejala mata yang tidak diketahui penyebabnya.

2. Gejala utama dan temuan klinis

??????????????????

Monica Malaescu, Bogdana Tabacaru, Simona Stanca et al. Bilateral Central Retinal Vein Occlusion, multiple dental implants and severe glomerulonephtitis – Any connection?. Romanian Journal of Ophthalmology. 2019 Jul-Sep; 63(3):287. Figure 2. PMCID: PMC6820500. License: CC BY.

Studi multisenter komprehensif tentang tumor mata di Jepang 2013-2018

Gejala Subjektif

Banyak pasien tidak bergejala pada tahap awal, dan bahkan tanpa gejala, banyak komplikasi mata yang mungkin tersembunyi. Jika gejala muncul, yang paling umum meliputi:

• Diplopia (penglihatan ganda): Akibat gangguan gerakan mata karena kerusakan saraf abdusen atau okulomotor.
• Nyeri atau tekanan pada mata: Nyeri akibat massa intraorbital atau destruksi tulang.
• Ptosis (kelopak mata turun): Akibat kerusakan saraf okulomotor.
• Proptosis (mata menonjol): Perpindahan ke depan akibat massa intraorbital.
• Penurunan ketajaman penglihatan: Akibat kompresi atau infiltrasi saraf optik, atau iskemia retina.
• Penglihatan kabur: Disebabkan oleh perdarahan vitreus atau edema retina makula.
• Kelainan lapang pandang: Seperti skotoma sentral akibat perdarahan makula.

Temuan Klinis

Gejala mata lebih mudah dipahami jika dibagi menjadi dua mekanisme: infiltrasi langsung dan hiperviskositas.

Temuan akibat infiltrasi langsung

Orbita: Eksoftalmus, peningkatan tekanan intraokular, edema papil, paresis saraf abdusen. Dapat disertai nyeri akibat destruksi tulang.

Saraf optik, saraf okulomotor, saraf abdusen: Infiltrasi saraf menyebabkan gangguan gerakan mata, diplopia, ptosis, dan gangguan penglihatan.

Bilik mata depan: Infiltrasi sel tumor dapat memberikan gambaran pseudohypopion.

Kelopak mata: Perdarahan bercak bilateral pada kelopak mata (memar), xanthelasma.

Konjungtiva: Endapan kristalin (akibat infiltrasi sel plasmacytoid).

Kornea: Endapan kornea, endapan amorf subepitel. Kadang menunjukkan pola pewarnaan spiral dengan fluorescein.

Iris dan badan siliaris: Kista badan siliaris, pembentukan kista pada epitel datar badan siliaris.

Temuan akibat hiperviskositas

Vena retina: Pelebaran dan tortuositas (perubahan seperti sosis). Menunjukkan temuan mirip CRVO atau BRVO.

Perdarahan retina: Perdarahan flame-shaped atau blot-shaped, bilateral dan multipel.

Mikroaneurisma retina: Pembentukan mikroaneurisma akibat perubahan kapiler.

Bercak kapas (cotton-wool spots): Infark iskemik pada lapisan serabut saraf retina akibat oklusi kapiler.

Ablasio retina serosa: Akibat peningkatan permeabilitas vaskular.

Perdarahan vitreus: Akibat pecahnya neovaskularisasi retina.

Edema diskus optikus: Terlihat pada kasus lanjut.

Angiografi fluorescein: Menunjukkan dilatasi vena retina dan kebocoran dari pembuluh perifer.

Ciri khasnya selalu bilateral.

Hubungan IgM dengan CRVO

Ketika kadar protein IgM dalam darah mencapai 3 g/dL atau lebih, sindrom hiperviskositas sering terjadi. Jika pelebaran, tortuositas, dan perdarahan vena retina tampak seperti CRVO, penting untuk melakukan tes darah untuk mencari penyebab sistemik.

Q Apa karakteristik temuan fundus pada retinopati hiperviskositas?

A

Ciri khasnya adalah: bilateral, dilatasi dan tortuositas vena retina (perubahan seperti sosis), serta perdarahan bercak dan perdarahan api yang tersebar multipel. Pada kasus lanjut, dapat terjadi edema diskus optikus dan ablasi retina serosa. Penting untuk membedakan dari retinopati diabetik (dengan eksudat keras) dan retinopati hipertensi (terutama perdarahan linier).

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab utama multiple myeloma adalah proliferasi sel plasma yang tidak terkendali, dan dua mekanisme utama menyebabkan gejala okular.

• Infiltrasi langsung: Massa sel plasma menekan dan menghancurkan struktur di sekitarnya.
• Hiperviskositas: Peningkatan imunoglobulin abnormal menyebabkan peningkatan viskositas darah. Jika viskositas darah melebihi 4 centipoise, dapat terjadi kejadian trombotik intraokular.

Faktor risiko MM meliputi paparan radiasi pengion, benzena, dan herbisida. Kondisi prekursor adalah MGUS (gammopati monoklonal yang signifikansinya tidak diketahui), yang bertransformasi menjadi MM dengan laju sekitar 1% per tahun.

Gejala sistemik meliputi tiga gejala utama: anemia, nyeri punggung, dan proteinuria, serta hiperkalsemia, gangguan fungsi ginjal, kerentanan infeksi, lesi osteolitik, dan fraktur patologis.

Gejala mata dapat menjadi tanda awal MM

Jika ditemukan gejala mata yang tidak jelas penyebabnya, terutama perdarahan retina bilateral dan dilatasi vena, pemeriksaan sistemik termasuk tes darah sangat penting. Ada kasus di mana MM pertama kali ditemukan saat kunjungan ke dokter mata.

Q Dapatkah gejala mata menjadi tanda pertama multiple myeloma?

A

Infiltrasi intraorbital dapat menjadi gejala pertama MM, dan diagnosis oftalmik dapat mengarah pada penemuan penyakit sistemik. Pada temuan mata yang menunjukkan penyakit sistemik seperti perubahan retina bilateral atau proptosis, kolaborasi aktif dengan hematologi harus dipertimbangkan.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Oftalmik

• Pemeriksaan fundus dan fotografi fundus: Mendeteksi temuan khas MM seperti perdarahan retina, dilatasi vena, dan edema papil.
• Angiografi fluorescein (FA): Mendeteksi area avaskular akibat oklusi kapiler, keterlambatan aliran pewarna, dan diagnosis kualitatif gangguan perfusi. Dilatasi vena retina dan kebocoran dari pembuluh perifer juga dapat dikonfirmasi.

Pemeriksaan Sistemik

Diagnosis MM terutama dilakukan oleh dokter hematologi, namun penting bagi dokter mata untuk memahami sistem pemeriksaan dasar.

• Tes Urin: Keberadaan protein Bence Jones penting untuk diagnosis. Lakukan elektroforesis protein urin (UPEP) dan imuno fiksasi pada urin 24 jam.
• Tes Darah: Deteksi polisitemia, protein M, dan hipergammaglobulinemia. Termasuk hitung darah lengkap, apusan darah tepi, dan panel metabolik dasar.
• Elektroforesis Protein Serum (SPEP) dan Imuno Fiksasi: Mendeteksi protein M dari imunoglobulin abnormal.
• Biopsi Sumsum Tulang: Memastikan proliferasi abnormal sel plasma. Penting untuk diagnosis pasti.
• Pemeriksaan sistem tulang: Pencarian lesi osteolitik di seluruh tubuh menggunakan sinar-X.

Kriteria diagnosis

Untuk diagnosis MM, temuan berikut digunakan.

Item kriteria	Ambang/Isi
Sel plasma klonal sumsum tulang	10% atau lebih (atau biopsi yang membuktikan plasmasitoma)
Kerusakan organ target (kriteria CRAB)	Ca >11,5 mg/dL, Cr >2 mg/dL, Hb <10 g/dL, lesi osteolitik
Risiko sangat tinggi (tanpa kerusakan organ target)	Sel plasma klonal ≥60%

Diagnosis Banding

• Diferensiasi penyakit sistemik: mieloma multipel smoldering, MGUS, sindrom POEMS, plasmasitoma soliter, leukemia sel plasma, amiloidosis AL.
• Diferensiasi perdarahan fundus: Bedakan dari retinopati diabetik (disertai bercak putih seperti kapas dan bercak keras) dan retinopati hipertensi (perdarahan linier dominan). Sifat bilateral dan perubahan vena seperti sosis menunjukkan MM.

5. Pengobatan Standar

Pengobatan MM terutama dilakukan oleh bagian hematologi, tetapi kerja sama dengan dokter mata penting.

Pengobatan Sistemik

• Kemoterapi: Secara klasik, melfalan digunakan. Saat ini, kombinasi dengan steroid atau transplantasi sel punca hematopoietik menjadi standar.
• Obat target molekuler: Bortezomib (inhibitor proteasom), talidomid (memiliki efek antiangiogenesis), dan lenalidomid (turunan talidomid dengan efek samping berkurang) digunakan.
• Contoh kombinasi obat utama:
  • Lenalidomid + deksametason dosis rendah
  • Bortezomib + deksametason
  • Bortezomib + talidomid + deksametason
  • Vinkristin + doksorubisin + deksametason
• Pasien berisiko rendah: Melfalan + prednison + talidomid selama 12 siklus, kemudian observasi.
• Pasien berisiko tinggi: Setelah 2-4 siklus terapi induksi berbasis agen non-alkilasi, evaluasi kesesuaian transplantasi sumsum tulang.
• MM tanpa gejala: Mungkin tidak memerlukan terapi aktif.
• Plasmapheresis (pemurnian darah): Dilakukan untuk sindrom hiperviskositas.
• Terapi suportif lainnya: Termasuk terapi profilaksis untuk hiperkalsemia, penyakit tulang, dan infeksi.

Terapi Oftalmologi

Karena kemoterapi sistemik sulit mencapai area lokal mata, seringkali diperlukan kombinasi terapi oftalmologi.

Berikut adalah panduan dosis radioterapi untuk rongga orbita dan intraokular.

Lesi target	Dosis radiasi
Infiltrasi orbita	20–40 Gray
Infiltrasi iris, retinopati leukemia, glaukoma sekunder	2,5 Gray × 5 hari
Penurunan penglihatan akibat infiltrasi saraf optik	7–20 Gray (iradiasi dosis tinggi)

• Infiltrasi sel ke konjungtiva: Kemoterapi sistemik efektif.
• Zona avaskular retina dan iskemia retina: Lakukan fotokoagulasi laser berpola (dengan midriasis) untuk mencegah neovaskularisasi retina dan perdarahan vitreus.
• Terapi antiplatelet dan antikoagulan: Dipertimbangkan bila terdapat dilatasi dan tortuositas vena retina atau temuan mirip CRVO.
• Vitrektomi: Dilakukan bila perdarahan vitreus tidak resorpsi spontan.
• Manajemen bersama: Dokter mata yang mencurigai MM harus merujuk ke dokter hematologi. Dokter mata perlu mengevaluasi gejala mata secara teratur dan berkomunikasi erat dengan dokter penyakit dalam.

Catatan dan efek samping dalam pengobatan

• Efek teratogenik talidomid: Penggunaannya pada wanita usia subur harus dikontrol secara ketat. Neuropati perifer (kesemutan di tangan dan kaki) juga merupakan efek samping yang umum.
• Komplikasi mata setelah transplantasi sel punca hematopoietik: Mata kering akibat penyakit graft-versus-host (GVHD) sering terjadi, dan pada kasus berat dapat menyebabkan ulkus kornea dan perforasi. Pemeriksaan mata rutin dianjurkan setelah transplantasi.

Q Perawatan apa yang dilakukan dokter mata untuk gejala mata pada mieloma multipel?

A

Radioterapi (20-40 Gray) dilakukan untuk infiltrasi intraorbita. Fotokoagulasi laser dilakukan pada area retina avaskular yang terkait dengan retinopati hiperviskositas untuk mencegah neovaskularisasi dan perdarahan vitreus. Jika perdarahan vitreus tidak sembuh spontan, dilakukan vitrektomi. Pada temuan seperti oklusi vena retina, terapi antikoagulasi dipertimbangkan. Semua perawatan memerlukan koordinasi dengan dokter hematologi.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Kelainan Sel Plasma dan Imunoglobulin

Sel plasma berdiferensiasi dari limfosit B dan memproduksi imunoglobulin. Imunoglobulin terdiri dari dua rantai berat (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD) dan dua rantai ringan (κ atau λ). Pada MM, biasanya kadar IgG atau IgA meningkat.

Seiring perkembangan penyakit, rantai ringan diproduksi berlebihan dibandingkan rantai berat. Pemantauan rasio κ/λ dapat menilai keparahan.

Kelainan Sitogenetika

Kombinasi kelainan genetik berikut menyebabkan sekitar 90% kasus MM.

• Aktivasi siklin D1 (11q13), siklin D3 (6q21), dan maf-B (20q11).
• Translokasi ke lokus gen rantai berat imunoglobulin (kromosom 14).
• Penurunan laju apoptosis akibat ekspresi berlebih BCL-2.

Dua mekanisme utama gejala okular

• Infiltrasi langsung: Pembentukan massa menekan dan menghancurkan struktur di sekitarnya. Terjadi proptosis akibat destruksi tulang orbita, diplopia akibat kompresi saraf, dan penurunan ketajaman penglihatan.
• Hiperviskositas: Menurut hukum Poiseuille, resistensi aliran intravaskular meningkat sebanding dengan viskositas. Ketika viskositas darah melebihi 4 centipoise, dapat terjadi kejadian trombotik intraokular. Peningkatan viskositas serum dan kerusakan sel endotel vaskular akibat protein patologis merupakan penyebab utama lesi fundus.

7. Referensi

1. Ripa M, Schipa C, Aceto P, Shah NA. Exploring the ocular involvement in multiple myeloma: a comprehensive review of 70-year clinical studies. Int Ophthalmol. 2025;45(1):89. PMID: 40085267
2. Chin KJ, Kempin S, Milman T, Finger PT. Ocular manifestations of multiple myeloma: three cases and a review of the literature. Optometry. 2011;82(4):224-230. PMID: 21193351
3. Kuo HH, Shen EP. Hyperviscosity retinopathy as the initial presentation of aggressive multiple myeloma. Tzu Chi Med J. 2020;32(4):401-403. PMID: 33163389
4. Tandlich MA, Williamson K. Bilateral Central Retinal Vein Occlusion as a First Presentation of Multiple Myeloma: A Case Report. Clin Pract Cases Emerg Med. 2022;6(3):232-235. PMID: 36049195
5. Wang SSY, Lee MB, George A, et al. Five cases of orbital extramedullary plasmacytoma: diagnosis and management of an aggressive malignancy. Orbit. 2019;38(3):218-225. PMID: 29985709
6. Debureaux PE, Harel S, Parquet N, et al. Prognosis of hyperviscosity syndrome in newly diagnosed multiple myeloma in modern-era therapy: A real-life study. Front Immunol. 2022;13:1069360. PMID: 36569885