Tanda Oftalmologis Trombositopenia Akibat Heparin

Sekilas Poin Penting

HIT (Trombositopenia Akibat Heparin) adalah reaksi imunologis terhadap pemberian heparin yang menyebabkan trombositopenia dan keadaan hiperkoagulasi paradoks.
Meskipun jumlah trombosit menurun, hingga 50% pasien mengalami trombosis.
Komplikasi oftalmologis yang dilaporkan meliputi oklusi pembuluh darah retina, perdarahan orbita, hemianopsia homonim, ptosis, dan diplopia.
Diagnosis menggabungkan penilaian klinis dengan skor 4T dan pemeriksaan anti-PF4 ELISA serta SRA.
Prinsip pengobatan adalah penghentian segera semua heparin dan beralih ke antikoagulan non-heparin.
Karena risiko trombosis berlanjut setelah penghentian heparin, kelanjutan terapi antikoagulan alternatif sangat penting.
Heparin tak terfraksi (UFH) memiliki risiko sekitar 10 kali lebih tinggi dibandingkan heparin berat molekul rendah (LMWH).

1. Apa saja tanda oftalmologis dari trombositopenia akibat heparin?

Trombositopenia yang diinduksi heparin (Heparin-Induced Thrombocytopenia; HIT) adalah reaksi imun yang terjadi akibat pemberian heparin. Antibodi IgG diproduksi terhadap kompleks faktor trombosit 4 (PF4) dan heparin, yang menyebabkan aktivasi trombosit. Akibatnya, jumlah trombosit menurun secara paradoksal sementara darah menjadi hiperkoagulabel.

HIT diklasifikasikan menjadi tipe I dan II. HIT tipe I adalah trombositopenia sementara yang membaik secara spontan. HIT tipe II adalah kondisi yang dimediasi antibodi, disertai komplikasi tromboemboli yang serius. ¹⁾

Epidemiologi

Trombositopenia ditemukan pada 95% pasien HIT.
Trombosis terjadi pada hingga 50% pasien.
Insiden pada pasien yang menerima UFH sekitar 10 kali lebih tinggi dibandingkan dengan yang menerima LMWH.
Angka kejadian pada seluruh pasien yang menerima UFH mencapai 5%, dan angka kematian mencapai 10%. ²⁾
Angka kejadian setelah operasi jantung adalah 0,1–3%, lebih tinggi dibandingkan populasi umum (0,1–0,3%). ¹⁾
Kejadian tromboemboli terjadi pada 29,1% kasus HIT pasca operasi jantung, dengan angka kematian pasca operasi mencapai 21,8%. ³⁾
Risiko lebih tinggi pada wanita, lansia, dan setelah operasi besar.

Komplikasi oftalmologis terjadi ketika trombosis dan perdarahan terkait HIT melibatkan pembuluh darah mata. Penanganan oftalmologis diperlukan bersamaan dengan manajemen sistemik HIT.

Q Seberapa sering HIT terjadi?

Pada pasien yang menerima UFH, insidens hingga 5%, sedangkan pada pasien yang menerima LMWH sekitar sepersepuluhnya. Setelah operasi jantung, insidens 0,1–3%, lebih tinggi dari populasi umum, dan angka kematian mencapai 10%. ²⁾

2. Gejala utama dan temuan klinis

trombositopenia akibat heparin cherry red spot oct

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

Temuan klinis dan tomografi koherensi optik: (A) Funduskopi dilatasi menunjukkan adanya penyempitan arteri dengan cherry red spot (panah putih). (B) Tomografi koherensi optik menunjukkan pembengkakan makula parah pada lapisan retina dalam (panah merah). (Untuk interpretasi referensi warna dalam legenda gambar ini, pembaca dirujuk ke versi web artikel ini.)

Gejala subjektif

Gejala mata bervariasi tergantung lokasi trombosis atau perdarahan.

Penurunan penglihatan akut: Disebabkan oleh oklusi pembuluh darah retina. Sering terjadi secara tiba-tiba.
Defek lapang pandang: Muncul sebagai hemianopsia homonim akibat infark lobus oksipital.
Ptosis dan diplopia: Terjadi akibat tekanan dari trombus atau perdarahan intraorbital.
Nyeri retroorbital (nyeri di belakang bola mata): Muncul bersamaan dengan lesi intraorbital.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Perdarahan orbital spontan: Terjadi akibat kombinasi trombositopenia dan status antikoagulasi.
Hemianopia homonim (Homonymous hemianopia): Terjadi akibat infark lobus oksipital. Yaitu hilangnya lapang pandang pada sisi yang sama pada kedua mata.
Ptosis dan gangguan gerakan mata (diplopia): Disebabkan oleh tekanan intraorbita atau hematoma intraorbita.
Oklusi vena retina (Retinal venous occlusion): Trombus vena menyumbat vena retina.
Oklusi arteri retina cabang (Branch retinal artery occlusion): Trombus arteri mengenai arteri retina.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab HIT adalah reaksi imunologis terhadap pemberian heparin. Faktor risiko utama meliputi:

Heparin tak terfraksi (UFH): Risiko sekitar 10 kali lebih tinggi dibandingkan LMWH.
Durasi pemberian: Risiko meningkat dengan penggunaan jangka panjang.
Operasi jantung (penggunaan sirkulasi ekstrakorporeal): Dosis tinggi UFH selama CPB, pelepasan faktor jaringan, dan peradangan memicu produksi antibodi HIT. ³⁾ Setelah CPB, serokonversi PF4/H terjadi pada hingga 50% pasien, tetapi hanya 1-2% yang berkembang menjadi HIT klinis. ¹⁾
Perempuan: Risiko lebih tinggi dibandingkan laki-laki.
Usia lanjut: diakui sebagai faktor risiko.

Q Apakah HIT dapat terjadi dengan heparin berat molekul rendah?

HIT juga dapat terjadi dengan LMWH, namun angka kejadiannya sekitar 1/10 dibandingkan dengan UFH. Pemantauan trombosit tidak dapat diabaikan hanya karena risikonya rendah.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

HIT adalah diagnosis eksklusi. Dicurigai jika terjadi trombosis dan trombositopenia 5-14 hari setelah pemberian heparin, setelah penyebab lain disingkirkan.

Skor 4T (Penilaian Probabilitas Klinis)

Skor 4T adalah skor probabilitas klinis yang terdiri dari empat kriteria (Trombositopenia, Waktu, Trombosis, Penyebab Lain). Setiap kriteria diberi skor 0-2, dan total skor mengklasifikasikan probabilitas.

Total Skor	Klasifikasi Probabilitas
6-8	Probabilitas Tinggi
4–5 poin	Sedang
0–3 poin	Probabilitas rendah

Nilai prediktif positif skor 4T adalah sekitar 10% untuk skor sedang 4 poin dan sekitar 80% untuk skor tinggi 8 poin. ⁴⁾

Pada pasien bedah jantung, jumlah trombosit biasanya menurun 30–50% setelah CPB, dan jika ditemukan pola bifasik (penurunan trombosit bifasik), hal ini dianggap sebagai temuan khas HIT. ³⁾¹⁾

Pemeriksaan Diagnostik

Antibodi anti-PF4/heparin (anti-PF4 ELISA) dan uji pelepasan serotonin (SRA) adalah metode diagnostik utama.

ELISA anti-PF4: Sensitivitas >99% tinggi, namun spesifisitas sekitar 50% rendah. NPV 98-99%, vitrektomi 10-50%. Berguna untuk skrining. ²⁾
Tes pelepasan serotonin (SRA): Spesifisitas >95%, vitrektomi 89-100%. Sensitivitas bervariasi 56-100%. Digunakan sebagai tes konfirmasi. ²⁾

Pedoman ASH merekomendasikan anti-PF4 ELISA untuk pasien dengan skor 4T sedang atau lebih tinggi, dan jika positif, dilanjutkan dengan konfirmasi menggunakan SRA. ²⁾

Kasus divergensi langka di mana anti-PF4 ELISA negatif dan SRA positif (16 dari 8.546 kasus, 0,2%) juga telah dilaporkan. Jika HIT sangat dicurigai secara klinis, perhatian harus diberikan pada divergensi hasil pemeriksaan. ²⁾

Klasifikasi Fase HIT

Strategi manajemen HIT berbeda tergantung fase. ³⁾

HIT Akut

Jumlah trombosit: Rendah

Tes fungsional (SRA): Positif

Imunoassay (ELISA): Positif

Periode dengan risiko tertinggi. Hentikan semua heparin segera dan beralih ke antikoagulan non-heparin.

HIT Subakut A

Jumlah trombosit: Normal

Tes fungsional (SRA): Positif

Imunoassay (ELISA): Positif

Jumlah trombosit sudah pulih tetapi tes fungsional positif. Operasi jantung sebaiknya ditunda jika memungkinkan.

HIT Subakut B

Jumlah trombosit: Normal

Tes fungsional (SRA): Negatif (berubah negatif pada median 50 hari)

Imunoassay (ELISA): Positif

Paparan heparin singkat intraoperatif berisiko rendah. Lanjutkan penghindaran heparin pascaoperasi.

HIT Jarak Jauh

Jumlah trombosit: Normal

Tes fungsional (SRA): Negatif

Imunoassay (ELISA): Negatif (antibodi PF4/H menghilang dalam median 85 hari)

Kondisi di mana pemberian heparin jangka pendek saat paparan ulang dimungkinkan.

Pada pasien dengan gejala mata sekunder akibat HIT, lakukan anamnesis menyeluruh dan pemeriksaan fisik untuk menyingkirkan gejala sistemik lainnya.

Q Apa itu skor 4T?

Skor ini menilai probabilitas klinis HIT berdasarkan 4 kriteria: derajat trombositopenia (Thrombocytopenia), waktu onset (Timing), adanya trombosis (Thrombosis), dan penyingkiran penyebab lain (oTher causes). Total skor 0–8, dengan ≥6 dianggap probabilitas tinggi.

5. Terapi Standar

Prinsip Terapi

Saat HIT didiagnosis atau sangat dicurigai, segera lakukan hal berikut:

Hentikan semua heparin segera: termasuk heparin saline untuk flush dan kateter berlapis heparin.
Mulai antikoagulan non-heparin: karena risiko trombosis tetap ada setelah penghentian heparin, obat alternatif harus digunakan.

Antikoagulan Alternatif

Argatroban

Klasifikasi: Penghambat trombin langsung

Waktu paruh: 39–51 menit (fungsi hati normal), memanjang hingga 181 menit pada gangguan hati

Metabolisme: Ekskresi hati. Menguntungkan pada kasus gangguan ginjal.

Bivalirudin

Klasifikasi: Penghambat trombin langsung

Waktu paruh: 25 menit (fungsi ginjal normal hingga gangguan ringan)

Dosis PCI: 0,75 mg/kg bolus + 1,75 mg/kg/jam

Dosis CPB: 1 mg/kg bolus + 2,5 mg/kg/jam (tambahkan 50 mg ke cairan priming) ³⁾

Pedoman ASH 2018 merekomendasikan bivalirudin untuk PCI. Pada 52 kasus penggunaan PCI, dilaporkan tingkat keberhasilan prosedur 98% dan perdarahan mayor 1,9%. ³⁾

Manajemen HIT Refrakter

Pada HIT refrakter di mana trombus berkembang meskipun antikoagulasi non-heparin yang tepat, pertimbangkan hal berikut. ⁵⁾

IVIG dosis tinggi: Dosis 2,0–2,5 g/kg, diberikan rata-rata selama 3 hari. Dapat menekan aktivasi trombosit yang dimediasi antibodi HIT. Perbaikan trombosit dalam 3 hari dilaporkan dalam seri kecil 3 kasus.
TPE (Tukar Plasma Terapeutik): Dipertimbangkan jika tidak responsif terhadap IVIG. Belum ada protokol yang mapan, dan tinjauan sistematis (30 kasus) melaporkan rata-rata 4 sesi dengan volume tukar plasma 1,3 PV. ⁵⁾
Rituximab: Diposisikan sebagai terapi penyelamatan.

Manajemen selama operasi jantung

Jika pasien dengan HIT akut/subakut tipe A memerlukan operasi jantung, pertimbangkan tiga pilihan berikut. ³⁾

Menunda operasi sampai tes fungsional menjadi negatif (jika memungkinkan)
Antikoagulasi intraoperatif dengan bivalirudin
Pemberian ulang heparin setelah TPE, atau pemberian ulang heparin dengan obat antiplatelet kuat (iloprost, cangrelor, tirofiban)

Penanganan komplikasi oftalmik

Oklusi pembuluh darah retina dan perdarahan orbita ditangani secara oftalmik bersamaan dengan manajemen sistemik HIT.

Q Jika didiagnosis HIT, apa yang digunakan sebagai pengganti heparin?

Beralih ke inhibitor trombin langsung seperti argatroban atau bivalirudin. Keduanya menghambat trombin secara langsung dengan mekanisme yang berbeda dari heparin, sehingga tidak terpengaruh oleh antibodi HIT. Pemilihan obat tergantung pada fungsi hati, fungsi ginjal, dan kondisi klinis.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

Perkembangan HIT berlangsung melalui tahap-tahap berikut.

Langkah 1: Pembentukan kompleks dan produksi antibodi

PF4 (faktor trombosit 4) adalah kemokin bermuatan positif yang berasal dari megakariosit dan disimpan dalam granula alfa trombosit. PF4 membentuk kompleks dengan heparin sulfat bermuatan negatif (GAG pada permukaan endotel) atau LPS (membran luar bakteri Gram-negatif). Kompleks ini berfungsi sebagai “sinyal bahaya”, memungkinkan produksi antibodi IgG yang cepat.

Langkah 2: Pembentukan kompleks PF4-heparin

Pemberian heparin menyebabkan pembentukan kompleks PF4-heparin. Karena heparin memiliki kemiripan struktur molekul dengan LPS dan heparin sulfat, IgG yang sudah ada akan berikatan.

Langkah 3: Aktivasi trombosit dan hiperkoagulasi

Kompleks IgG-PF4-heparin berikatan dengan reseptor FcγRII (FcγRIIa) pada trombosit, mengaktifkan trombosit. Jalur intrinsik kaskade koagulasi dimulai, menyebabkan trombosis luas dan trombositopenia akibat konsumsi trombosit secara bersamaan. Inilah inti patofisiologi “paradoks” HIT.

Antigen Khusus dan HIT Refrakter

Selain PF4 biasa, antibodi yang menargetkan IL-8, protamin, dan NAP-2 terdeteksi pada kurang dari 1% kasus yang diperiksa untuk HIT. ²⁾ Selain itu, antibodi anti-PF4 yang mengaktifkan trombosit tanpa adanya heparin (antibodi HIT independen heparin) mungkin terlibat dalam patogenesis HIT refrakter dan HIT autoimun. ⁵⁾

Dinamika Antibodi Pasca Operasi Jantung

Setelah CPB, serokonversi antibodi PF4/H terjadi pada hingga 50% pasien, tetapi hanya 1-2% yang berkembang menjadi HIT klinis. ¹⁾ Pemberian UFH dosis tinggi selama CPB, pelepasan faktor jaringan, dan inflamasi dianggap mendorong produksi antibodi HIT. ³⁾

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Antibodi termodifikasi Fc (Fc-Modified KKO)

Sediaan yang merupakan antibodi monoklonal tikus IgG2b anti-PF4/H KKO yang dideglikosilasi. Menghambat aktivasi trombosit dan aktivasi komplemen dengan memblokir pengikatan yang dimediasi FcγRIIa.

Pada model tikus, dilaporkan memperbaiki trombositopenia dan mengurangi ukuran trombus.⁵⁾ Tahap ini memerlukan evaluasi dalam uji klinis di masa depan.

Strategi Pemberian Ulang Heparin dengan Cangrelor

Strategi pemberian ulang heparin selama CPB menggunakan penghambat P2Y12, kangrelor, sedang diteliti.

Dalam kumpulan 10 kasus, dosis disesuaikan menggunakan VerifyNow P2Y12 PRU, dan tidak ada komplikasi trombotik yang dilaporkan.⁵⁾ Belum ada protokol yang mapan.

Penetapan Protokol Optimal TPE

Meskipun efektivitas TPE telah diakui, protokol yang seragam belum ditetapkan.

Sebuah tinjauan sistematis (30 kasus) melaporkan rata-rata 4 sesi TPE dengan volume pertukaran plasma 1,3 PV, namun tingkat bukti masih rendah dan diperlukan studi prospektif di masa depan. ⁵⁾

8. Referensi

Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.
Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.
Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.
Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.
Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.