Signos Oftalmológicos de la Trombocitopenia Inducida por Heparina

Puntos clave de un vistazo

Puntos clave de esta enfermedad

• La HIT (trombocitopenia inducida por heparina) es una reacción inmunomediada a la administración de heparina que produce trombocitopenia y un estado de hipercoagulabilidad paradójico.
• A pesar de la disminución del recuento de plaquetas, se produce trombosis hasta en el 50% de los pacientes.
• Las complicaciones oftálmicas incluyen oclusión vascular retiniana, hemorragia orbitaria, hemianopsia homónima, ptosis y diplopía.
• El diagnóstico combina la evaluación clínica mediante la puntuación 4T con pruebas de anti-PF4 ELISA y SRA.
• El principio del tratamiento es la suspensión inmediata de todas las heparinas y el cambio a anticoagulantes no heparínicos.
• Dado que el riesgo trombótico persiste tras suspender la heparina, es esencial continuar con la anticoagulación alternativa.
• La heparina no fraccionada (HNF) conlleva un riesgo aproximadamente 10 veces mayor que la heparina de bajo peso molecular (HBPM).

1. ¿Cuáles son los signos oftálmicos de la trombocitopenia inducida por heparina?

La trombocitopenia inducida por heparina (HIT) es una reacción inmunomediada a la administración de heparina. Se producen anticuerpos IgG contra el complejo del factor 4 plaquetario (PF4) y la heparina, lo que provoca la activación plaquetaria. Esto resulta paradójicamente en una disminución del recuento de plaquetas mientras la sangre se vuelve hipercoagulable.

La HIT se clasifica en tipo I y tipo II. La HIT tipo I es una trombocitopenia transitoria que se resuelve espontáneamente. La HIT tipo II es mediada por anticuerpos y una afección grave con complicaciones tromboembólicas. ¹⁾

Epidemiología

• La trombocitopenia se observa en el 95% de los pacientes con HIT.
• La trombosis ocurre hasta en el 50% de los pacientes.
• La incidencia en pacientes que reciben UFH es aproximadamente 10 veces mayor que en aquellos que reciben LMWH.
• La incidencia en todos los pacientes tratados con UFH es de hasta el 5%, y la tasa de mortalidad alcanza hasta el 10%. ²⁾
• La incidencia después de cirugía cardíaca es del 0,1 al 3%, superior a la de la población general (0,1–0,3%). ¹⁾
• En el 29,1% de los casos de HIT después de cirugía cardíaca se producen eventos tromboembólicos, y la tasa de mortalidad postoperatoria alcanza el 21,8%. ³⁾
• El riesgo es mayor en mujeres, ancianos y después de cirugía mayor.

Las complicaciones oftálmicas ocurren cuando la trombosis o hemorragia asociada a HIT afecta el sistema vascular ocular. Se requiere manejo oftálmico en paralelo con el manejo sistémico de la HIT.

Q ¿Con qué frecuencia ocurre la HIT?

A

En pacientes que reciben UFH, la incidencia es de hasta el 5%, y en aquellos que reciben LMWH, es aproximadamente una décima parte de esa cifra. Después de cirugía cardíaca, la incidencia es del 0,1 al 3%, más alta que en la población general, y la tasa de mortalidad puede alcanzar hasta el 10%. ²⁾

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

trombocitopenia inducida por heparina mancha roja cereza oct

Central retinal artery occlusion following COVID-19 vaccine administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Feb 18; 26:101430. Figure 1. PMCID: PMC8855623. License: CC BY.

Hallazgos clínicos y de tomografía de coherencia óptica: (A) La oftalmoscopia de fondo de ojo con dilatación mostró la presencia de estrechamiento arterial con mancha roja cereza (flecha blanca). (B) La tomografía de coherencia óptica mostró hinchazón macular severa de las capas internas de la retina (flechas rojas). (Para la interpretación de las referencias al color en esta leyenda de figura, se remite al lector a la versión web de este artículo.)

Síntomas subjetivos

Los síntomas oculares varían según la ubicación de la trombosis o hemorragia.

• Pérdida aguda de la visión: Causada por oclusión vascular retiniana. A menudo de inicio repentino.
• Defecto del campo visual: Aparece como hemianopsia homónima secundaria a infarto del lóbulo occipital.
• Ptosis y diplopía: Ocurren como síntomas de compresión debido a trombosis o hemorragia orbitaria.
• Dolor retroorbitario (dolor detrás del ojo): Aparece con lesiones orbitarias.

Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)

• Hemorragia orbitaria espontánea: Ocurre por una combinación de trombocitopenia y estado de anticoagulación.
• Hemianopsia homónima: Secundaria a un infarto del lóbulo occipital. Es un hallazgo en el que falta el mismo lado del campo visual en ambos ojos.
• Ptosis y trastorno del movimiento ocular (diplopía): Causados por compresión orbitaria o hematoma intraorbitario.
• Oclusión venosa retiniana: Un trombo venoso ocluye la vena retiniana.
• Oclusión de rama arterial retiniana: Un trombo arterial afecta la arteria retiniana.

Nota diagnóstica

Los eventos hemorrágicos o trombóticos oculares también pueden ocurrir por otras causas, como enfermedades vasculares preexistentes. Puede ser difícil establecer una relación causal con la HIT. En pacientes con trombocitopenia y síntomas oculares concurrentes, se debe considerar la HIT independientemente de la presencia de factores de riesgo vascular.

3. Causas y factores de riesgo

La causa de la HIT es una reacción inmunomediada a la administración de heparina. Los principales factores de riesgo son los siguientes.

• Heparina no fraccionada (HNF): Aproximadamente 10 veces más riesgo en comparación con HBPM.
• Duración de la administración: el riesgo aumenta con el uso prolongado.
• Cirugía cardíaca (con circulación extracorpórea): La administración de altas dosis de UFH, la liberación de factor tisular y la inflamación durante la CEC promueven la producción de anticuerpos HIT. ³⁾ Después de la CEC, hasta el 50% de los pacientes presentan seroconversión de anticuerpos PF4/H, pero solo el 1-2% desarrolla HIT clínica. ¹⁾
• Mujeres: Mayor riesgo que los hombres.
• Edad avanzada: Reconocido como factor de riesgo.

Para pacientes que usan heparina

Mientras recibe heparina, controle su recuento de plaquetas regularmente. Si nota cambios en la visión, defectos del campo visual, dolor ocular u otras anomalías oculares, informe a su médico de inmediato.

Q ¿Puede ocurrir HIT con heparina de bajo peso molecular?

A

La HIT también puede ocurrir con HBPM, pero la incidencia es aproximadamente 1/10 de la de HNF. Aunque el riesgo es menor, no se puede omitir la monitorización de plaquetas.

4. Diagnóstico y métodos de prueba

La HIT es un diagnóstico de exclusión. Se sospecha cuando se presenta trombosis y trombocitopenia entre 5 y 14 días después de la administración de heparina y se descartan otras causas.

Puntuación 4T (Evaluación de probabilidad clínica)

La puntuación 4T es una puntuación de probabilidad clínica que consta de cuatro criterios: Trombocitopenia, Momento, Trombosis y Otras causas. Cada criterio se puntúa de 0 a 2 puntos, y la puntuación total clasifica la probabilidad.

Puntuación total	Clasificación de probabilidad
6–8 puntos	Alta probabilidad
4–5 puntos	Moderado
0–3 puntos	Baja probabilidad

El valor predictivo positivo de la puntuación 4T es aproximadamente del 10% para una puntuación moderada de 4 puntos y aproximadamente del 80% para una puntuación de alta probabilidad de 8 puntos. ⁴⁾

En pacientes de cirugía cardíaca, el recuento de plaquetas suele disminuir entre un 30 y un 50% después de la CPB, y si se observa un patrón bifásico de trombocitopenia, se considera un hallazgo característico de HIT. ³⁾¹⁾

Diagnóstico de laboratorio

Las principales pruebas diagnósticas son la detección de anticuerpos anti-PF4/heparina (ELISA anti-PF4) y la prueba de liberación de serotonina (SRA).

• ELISA anti-PF4: Sensibilidad >99% alta, pero especificidad baja de aproximadamente 50%. VPN 98–99%, vitrectomía 10–50%. Útil para cribado. ²⁾
• Prueba de liberación de serotonina (SRA): Especificidad >95%, vitrectomía 89–100%. La sensibilidad varía entre 56–100%. Se utiliza como prueba confirmatoria. ²⁾

Las guías ASH recomiendan ELISA anti-PF4 para pacientes con puntuación 4T moderada o alta, y si es positivo, confirmar con SRA. ²⁾

Se han reportado raros casos discordantes de ELISA anti-PF4 negativo y SRA positivo (16 de 8,546 casos, 0.2%); se debe tener precaución cuando se sospecha fuertemente HIT clínicamente. ²⁾

Clasificación de fases de HIT

La estrategia de manejo de HIT difiere según la fase. ³⁾

HIT aguda

Recuento de plaquetas: Disminuido

Prueba funcional (SRA): Positivo

Inmunoensayo (ELISA): Positivo

Período de mayor riesgo. Suspenda toda heparina inmediatamente y cambie a un anticoagulante no heparínico.

HIT A subaguda

Recuento de plaquetas: Normalizado

Prueba funcional (SRA): Positiva

Inmunoensayo (ELISA): Positivo

El recuento de plaquetas se ha recuperado pero la prueba funcional es positiva. La cirugía cardíaca debe posponerse si es posible.

HIT B subaguda

Recuento de plaquetas: Normal

Prueba funcional (SRA): Negativa (mediana de 50 días para la seroconversión)

Inmunoensayo (ELISA): Positivo

La exposición breve a heparina intraoperatoria es de bajo riesgo. Continuar evitando la heparina después de la cirugía.

HIT remota

Recuento de plaquetas: Normal

Prueba funcional (SRA): Negativa

Inmunoensayo (ELISA): Negativo (los anticuerpos PF4/H desaparecen en una mediana de 85 días)

Es posible la administración de heparina de corta duración durante la reexposición.

En pacientes con síntomas oculares secundarios a HIT, se debe realizar una anamnesis exhaustiva y un examen físico para detectar otros síntomas sistémicos.

Q ¿Qué es la puntuación 4T?

A

Esta puntuación evalúa la probabilidad clínica de HIT basándose en cuatro criterios: grado de trombocitopenia, momento de aparición, presencia de trombosis y exclusión de otras causas. La puntuación total oscila entre 0 y 8, considerándose alta probabilidad una puntuación de 6 o más.

5. Tratamiento estándar

Principios del tratamiento

Cuando se diagnostica o se sospecha fuertemente HIT, se deben implementar inmediatamente las siguientes medidas.

1. Suspensión inmediata de todas las heparinas: incluyendo solución salina heparinizada para lavados y catéteres recubiertos de heparina.
2. Inicio de un anticoagulante no heparínico: debido a que el riesgo de trombosis persiste después de suspender la heparina, se debe usar un fármaco alternativo.

Anticoagulantes alternativos

Argatrobán

Clasificación: Inhibidor directo de la trombina

Vida media: 39–51 minutos (función hepática normal), hasta 181 minutos con insuficiencia hepática

Metabolismo: Excreción hepática. Ventajoso en pacientes con insuficiencia renal.

Bivalirudina

Clasificación: Inhibidor directo de la trombina

Vida media: 25 minutos (función renal normal a deterioro leve)

Dosis para ICP: 0,75 mg/kg en bolo + 1,75 mg/kg/h

Dosis para CEC: 1 mg/kg en bolo + 2,5 mg/kg/h (añadir 50 mg a la solución de cebado)³⁾

Las guías ASH 2018 recomiendan bivalirudina para ICP. En 52 casos de uso en ICP, se ha informado una tasa de éxito del procedimiento del 98% y hemorragia mayor del 1,9%.³⁾

Manejo de la HIT refractaria

Para la HIT refractaria en la que la trombosis progresa a pesar de la anticoagulación adecuada sin heparina, considere lo siguiente. ⁵⁾

• IVIG en dosis altas: administrar 2.0–2.5 g/kg en un promedio de 3 días. Puede suprimir la activación plaquetaria por anticuerpos HIT. Una pequeña serie de casos de 3 pacientes reportó mejoría plaquetaria en 3 días.
• TPE (plasmaféresis terapéutica): considerar si no hay respuesta a IVIG. No existe un protocolo establecido; una revisión sistemática (30 casos) reportó un promedio de 4 sesiones con un volumen de intercambio plasmático de 1.3 PV. ⁵⁾
• Rituximab: se considera como terapia de rescate.

Manejo durante la cirugía cardíaca

Si un paciente con HIT aguda/HIT subaguda A requiere cirugía cardíaca, considere las siguientes tres opciones. ³⁾

1. Retrasar la cirugía hasta que las pruebas funcionales sean negativas (si es posible)
2. Anticoagulación intraoperatoria con bivalirudina
3. Readministración de heparina después de TPE, o readministración de heparina junto con agentes antiplaquetarios potentes (iloprost, cangrelor, tirofibán)

Manejo de las complicaciones oftálmicas

La oclusión vascular retiniana y la hemorragia orbitaria se manejan oftalmológicamente en paralelo con el manejo sistémico de la HIT.

Notas importantes sobre el tratamiento

• Puente con warfarina contraindicado: La administración de warfarina sola durante la fase aguda de HIT conlleva riesgo de necrosis cutánea. Continuar con anticoagulantes no heparínicos hasta que el recuento de plaquetas se recupere.
• Transfusión de plaquetas generalmente evitada: La transfusión de plaquetas puede aumentar el riesgo de trombosis arterial (OR 3.4). ⁵⁾
• El riesgo trombótico persiste tras suspender la heparina: Es esencial el manejo continuo adecuado con anticoagulantes alternativos.

Q Si se diagnostica HIT, ¿qué se usa en lugar de heparina?

A

Cambiar a un inhibidor directo de la trombina como argatrobán o bivalirudina. Ambos inhiben directamente la trombina mediante un mecanismo diferente al de la heparina y no se ven afectados por los anticuerpos HIT. La elección del fármaco depende de la función hepática, la función renal y la situación clínica.

6. Fisiopatología y mecanismo detallado de inicio

El inicio del HIT progresa a través de las siguientes etapas.

Paso 1: Formación de complejos y producción de anticuerpos

El PF4 (factor plaquetario 4) es una quimiocina con carga positiva derivada de los megacariocitos y almacenada en los gránulos alfa de las plaquetas. El PF4 forma complejos con el heparán sulfato con carga negativa (GAG en la superficie endotelial vascular) o con LPS (membrana externa de bacterias gramnegativas). Estos complejos actúan como “señales de peligro” y permiten la producción rápida de anticuerpos IgG.

Paso 2: Formación de complejos PF4-heparina

La administración de heparina conduce a la formación de complejos PF4-heparina. Debido a que la heparina tiene una estructura molecular similar al LPS y al heparán sulfato, la IgG preexistente se une a ella.

Paso 3: Activación plaquetaria e hipercoagulabilidad

El complejo IgG-PF4-heparina se une a los receptores FcγRII (FcγRIIa) en las plaquetas, activándolas. Se inicia la vía intrínseca de la cascada de coagulación, lo que provoca trombosis generalizada y trombocitopenia por consumo de plaquetas. Esta es la esencia de la fisiopatología “paradójica” de la HIT.

Antígenos especiales y HIT refractario

Además de la PF4 normal, se detectan anticuerpos dirigidos contra IL-8, protamina y NAP-2 en menos del 1% de los casos de estudio de HIT. ²⁾ Además, los anticuerpos anti-PF4 que activan las plaquetas incluso en ausencia de heparina (anticuerpos HIT independientes de heparina) pueden estar involucrados en la fisiopatología de la HIT refractaria y la HIT autoinmune. ⁵⁾

Dinámica de anticuerpos después de cirugía cardíaca

Después de la CPB, hasta el 50% de los pacientes presentan seroconversión de anticuerpos PF4/H, pero solo el 1-2% desarrolla HIT clínica. ¹⁾ Se cree que la administración de UFH en dosis altas durante la CPB, la liberación de factor tisular y la inflamación promueven la producción de anticuerpos HIT. ³⁾

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7. Últimas investigaciones y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Para pacientes: Por favor, asegúrese de leer

El siguiente contenido se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros desarrollos médicos.

Anticuerpos modificados en Fc (Fc-Modified KKO)

Esta es una formulación desglicosilada del anticuerpo monoclonal de ratón IgG2b anti-PF4/H KKO. Al bloquear la unión mediada por FcγRIIa, suprime la activación plaquetaria y la activación del complemento.

En modelos de ratón, se ha informado que mejora la trombocitopenia y reduce el tamaño del trombo. ⁵⁾ Esta es una etapa que requiere evaluación en futuros ensayos clínicos.

Estrategia de readministración de heparina con cangrelor

Se está investigando una estrategia de readministración de heparina durante la CEC utilizando el inhibidor de P2Y12 cangrelor.

En una serie de 10 casos, se ajustó la dosis mediante VerifyNow P2Y12 PRU y no se reportaron complicaciones trombóticas. ⁵⁾ No se ha establecido un protocolo estandarizado.

Establecimiento de un protocolo óptimo de TPE

Aunque se reconoce la eficacia de la TPE, no se ha establecido un protocolo unificado.

Una revisión sistemática (30 casos) reportó un promedio de 4 sesiones de TPE y un volumen de intercambio plasmático de 1.3 PV, pero el nivel de evidencia es bajo y se necesitan estudios prospectivos futuros. ⁵⁾

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8. Referencias

1. Tugulan C, Chang DD, Bates MJ. Heparin-Induced Thrombocytopenia After Mitral Valve Replacement. Ochsner J. 2021;21(1):100-104.

2. Attah A, Peterson C, Jacobs M, et al. Anti-PF4 ELISA-Negative, SRA-Positive Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Rep. 2024;16(1):90-97.

3. Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):478-485.

4. Mele M, Iacoviello M, Casavecchia G, et al. Coronary thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04291.

5. Adeoye O, Zheng G, Onwuemene OA. Approaches to management of HIT in complex scenarios, including cardiac surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):267-278.