Hallazgos conjuntivales
Telangiectasias conjuntivales: El hallazgo ocular más frecuente en pacientes con HHT, presente hasta en la mitad de los pacientes.
Vasos dilatados: Se observan vasos tortuosos y dilatados en la superficie conjuntival.
Hallazgos oculares en la telangiectasia hemorrágica hereditaria
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. Hallazgos oculares en la telangiectasia hemorrágica hereditaria
Sección titulada «1. Hallazgos oculares en la telangiectasia hemorrágica hereditaria»La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT), también conocida como enfermedad de Osler–Weber–Rendu, es un trastorno de malformación vascular autosómico dominante. Su prevalencia se estima en 1 de cada 5,000 a 10,000 personas, lo que la convierte en el segundo trastorno hemorrágico hereditario más común 1).
La HHT se caracteriza por telangiectasias sistémicas y malformaciones arteriovenosas (MAV). Las telangiectasias son lesiones vasculares pequeñas que aparecen en la piel y las mucosas, mientras que las MAV son lesiones vasculares grandes que se forman en órganos internos. Ambas implican conexiones directas entre arteriolas y vénulas sin capilares intermedios.
En el campo oftalmológico, la HHT presenta diversos hallazgos que incluyen telangiectasias conjuntivales y retinianas, aneurismas retinianos, neovascularización retiniana, MAV orbitarias y trombosis de la vena orbitaria. Las lesiones intraoculares son relativamente raras y a menudo estables, pero cuando ocurren neovascularización retiniana o hemorragia, pueden amenazar la visión.
Antecedentes genéticos
Sección titulada «Antecedentes genéticos»Los genes causantes de la HHT están principalmente involucrados en la vía de señalización TGF-β/BMP. Las mutaciones en ENG y ACVRL1 representan más del 96% de todos los casos 1).
A continuación se muestra la correspondencia entre los principales tipos de HHT y los genes causantes.
| Tipo | Gen causante | Características |
|---|---|---|
| HHT tipo 1 | ENG | Frecuentes MAV pulmonares y cerebrales3) |
| HHT tipo 2 | ACVRL1 | Frecuentes MAV hepáticas1) |
| JP-HHT | SMAD4 | Asociado con poliposis juvenil1) |
Los individuos afectados tienen niveles séricos elevados de VEGF y TGF-β1, lo que constituye la base de la angiogénesis anormal3).
Q
¿La HHT es hereditaria? ¿Qué se debe hacer si un familiar tiene HHT?
A
La HHT es una enfermedad autosómica dominante, con un 50% de probabilidad de herencia en los hijos de personas afectadas. Si un familiar de primer grado tiene HHT, se recomienda realizar pruebas genéticas y cribado incluso en ausencia de síntomas1).
2. Principales síntomas y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Principales síntomas y hallazgos clínicos»Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»Los síntomas subjetivos oculares son los siguientes:
- Inyección conjuntival: Enrojecimiento crónico debido a telangiectasias conjuntivales.
- Disminución de la visión: Ocurre cuando la hemorragia retiniana o la neovascularización retiniana afectan la mácula.
- Proptosis: Se observa en presencia de MAV orbitaria.
- Diplopía: Puede presentarse con trastornos de la motilidad ocular debido a lesiones orbitarias.
- Defecto del campo visual: Puede causar pérdida del campo visual correspondiente al sitio de la hemorragia retiniana.
Muchas lesiones oculares son asintomáticas y a menudo se descubren incidentalmente durante el examen de fondo de ojo con dilatación pupilar.
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en la exploración)
Sección titulada «Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en la exploración)»Hallazgos retinianos
Telangiectasia retiniana: Se observa en el 2–10% de los pacientes. Puede parecerse a la retinopatía hipertensiva.
Neovascularización retiniana y aneurismas: Se detectan mediante examen de fondo de ojo con dilatación pupilar. Causan hemorragias retinianas.
Telangiectasia parafoveal: Aparece alrededor de la mácula.
Hallazgos orbitarios
Proptosis: Debida a MAV orbitaria (rara). Acompañada de edema conjuntival.
Trombosis de la vena orbitaria: Trombosis de la vena oftálmica superior o MAV orbitaria. Manejable con anticoagulación.
Las MAV retinianas aparecen como vasos tortuosos en la angiografía fluoresceínica. La angiografía fluoresceínica (FA) es útil para identificar vasos dilatados y telangiectasias, y es valiosa para el seguimiento de las lesiones retinianas. Dado que pueden ocurrir hemorragias retinianas, es importante realizar un examen detallado para la identificación y monitoreo de vasos anormales.
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»La HHT es causada por mutaciones en genes como ENG, ACVRL1 y SMAD4, que alteran la vía de señalización TGF-β/BMP. Estas mutaciones deterioran la integridad de las células endoteliales vasculares, provocando diferenciación anormal del músculo liso y defectos del citoesqueleto 3). Como resultado, las paredes de los vasos sanguíneos se vuelven frágiles, formando vasos anormales propensos a sangrar.
Se cree que la formación de MAV en lechos vasculares específicos requiere un “segundo impacto” (p. ej., traumatismo, inflamación o adquisición de mutaciones somáticas) 2).
Las manifestaciones clínicas de la HHT progresan con la edad. La epistaxis generalmente aparece en la adolescencia, y las telangiectasias se vuelven notorias en los 20–30 años 1). Dado que los niños pueden no cumplir los criterios de Curazao, la prueba genética es útil. El embarazo aumenta el riesgo de ruptura de MAV debido a cambios hemodinámicos, y pueden ocurrir complicaciones graves como hemoptisis y hemotórax en el tercer trimestre 7).
4. Diagnóstico y métodos de prueba
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de prueba»Criterios diagnósticos de Curazao
Sección titulada «Criterios diagnósticos de Curazao»El diagnóstico clínico de HHT se basa en los criterios diagnósticos de Curazao1).
| Criterio | Descripción |
|---|---|
| Epistaxis | Recurrente, espontánea |
| Telangiectasias | Labios, cavidad oral, dedos, nariz |
| Lesiones viscerales | MAV pulmonar, hepática, cerebral, espinal |
| Antecedentes familiares | Familiar de primer grado con HHT |
Tres o más criterios confirman el diagnóstico, dos criterios indican sospecha, y menos de dos hacen que HHT sea poco probable. Sin embargo, en niños, el valor predictivo negativo de los criterios es bajo, por lo que se recomienda la prueba genética1).
Prueba genética
Sección titulada «Prueba genética»Se realiza mediante un panel multigénico que incluye ENG, ACVRL1, SMAD4, RASA1, GDF2 y EPHB4. Un resultado positivo confirma el diagnóstico de HHT. En el 10–15% de los casos diagnosticados clínicamente, es posible que no se identifiquen mutaciones 1).
Examen oftalmológico
Sección titulada «Examen oftalmológico»- Microscopía con lámpara de hendidura: Observación de telangiectasias conjuntivales.
- Examen de fondo de ojo con dilatación pupilar: Detección de telangiectasias retinianas, neovascularización y aneurismas. Se recomiendan exámenes frecuentes.
- Angiografía fluoresceínica (FA): Útil para identificar vasos dilatados y realizar seguimiento de las lesiones retinianas.
Cribado sistémico
Sección titulada «Cribado sistémico»Cuando se diagnostica HHT, se recomienda el siguiente cribado 1).
- RMN/ARM cerebral: Evaluación de MAV cerebrales y aneurismas
- Ecocardiografía transtorácica (prueba de burbujas): Evaluación de MAV pulmonares
- Ecografía Doppler hepática: Evaluación de MAV hepáticas
- Endoscopia digestiva alta y baja: Evaluación de telangiectasias gastrointestinales
Q
¿Se puede diagnosticar la HHT solo con el examen oftalmológico?
A
No se puede confirmar la HHT solo con los hallazgos oftalmológicos. Las telangiectasias conjuntivales pueden ser una pista para sospechar HHT, pero el diagnóstico definitivo requiere los criterios de Curazao o pruebas genéticas 1). Si un oftalmólogo observa telangiectasias conjuntivales o retinianas, debe considerar la posibilidad de HHT y recomendar una evaluación sistémica.
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»El tratamiento de la HHT es básicamente sintomático, y la colaboración multidisciplinaria es esencial.
Tratamiento Oftálmico
Sección titulada «Tratamiento Oftálmico»Las lesiones intraoculares son raras y a menudo estables, pero cuando se produce neovascularización retiniana, se seleccionan los siguientes tratamientos.
- Inyección intravítrea de fármacos anti-VEGF: Se utiliza para la neovascularización retiniana y el edema macular.
- Fotocoagulación panretiniana (PRP): Tratamiento con láser para la neovascularización retiniana.
- Terapia fotodinámica (PDT): Se ha reportado su uso en un caso.
Para las MAV orbitarias, se puede realizar embolización, con esperada regresión de la lesión y alivio de los síntomas. La anticoagulación se aplica para la trombosis venosa orbitaria.
Tratamiento Sistémico (Manejo de Sangrado y Anemia)
Sección titulada «Tratamiento Sistémico (Manejo de Sangrado y Anemia)»Más del 50% de los pacientes con HHT tienen anemia debido a epistaxis o sangrado gastrointestinal 1). El tratamiento se realiza de forma escalonada.
- Suplementación con hierro: Corrección de la anemia ferropénica. Objetivo de mantener ferritina ≥50 ng/mL 1).
- Antifibrinolíticos: Administración tópica u oral de ácido tranexámico 1).
- Bevacizumab intravenoso: Terapia antiangiogénica para casos graves/refractarios. Se ha reportado reducción del sangrado y mejora de los niveles de hemoglobina 2).
Tratamiento de MAV Viscerales
Sección titulada «Tratamiento de MAV Viscerales»- MAV pulmonares: La embolización con espirales es el tratamiento estándar. Indicada para diámetro de arteria nutricia ≥2-3 mm 6).
- MAV cerebrales: Se seleccionan embolización, resección quirúrgica o radioterapia (p. ej., Gamma Knife) 1). Las MAV espinales son raras (prevalencia <1%) pero pueden causar parálisis en la infancia, por lo que se requiere precaución 8).
- MAV hepática: No se recomienda la embolización de la arteria hepática debido al alto riesgo de complicaciones9); se puede considerar el trasplante hepático o la administración sistémica de bevacizumab5).
Q
¿Con qué frecuencia se deben controlar las complicaciones oculares de la HHT?
A
Para la detección temprana de lesiones retinianas, se recomienda que los pacientes diagnosticados con HHT se sometan a exámenes de fondo de ojo con dilatación pupilar de forma regular. Si se encuentran telangiectasias retinianas o neovascularización, se debe considerar rápidamente el tratamiento descrito en la sección «Tratamiento estándar».
6. Fisiopatología y mecanismos detallados
Sección titulada «6. Fisiopatología y mecanismos detallados»La HHT es un trastorno de malformación vascular causado por anomalías en la vía de señalización TGF-β/BMP. Se han identificado más de 700 mutaciones genéticas causantes2).
Mecanismos moleculares
Sección titulada «Mecanismos moleculares»Tanto ENG como ACVRL1 codifican receptores de la vía de señalización TGF-β/BMP que se expresan predominantemente en las células endoteliales vasculares2). Las mutaciones heterocigóticas con pérdida de función en estos receptores provocan las siguientes anomalías:
- Aumento de la expresión de VEGF: Se altera el mecanismo regulador de la angiogénesis3).
- Debilitamiento de la matriz extracelular: Se daña la estructura de soporte de la pared vascular2).
- Anomalías en las vías de señalización SMAD y no SMAD: La remodelación vascular se vuelve incontrolable3).
Mecanismos de formación de MAV
Sección titulada «Mecanismos de formación de MAV»Las mutaciones genéticas por sí solas no forman MAV; se requiere un “segundo impacto” local 2). Los segundos impactos incluyen traumatismos, inflamación, estímulos angiogénicos y adquisición de mutaciones somáticas. Este “modelo de dos pasos” explica por qué pueden ocurrir diferentes patrones de MAV en diferentes órganos en un mismo paciente.
Patologías especiales relacionadas con las MAV hepáticas
Sección titulada «Patologías especiales relacionadas con las MAV hepáticas»Existen tres tipos de derivación en las MAV hepáticas 5).
Arteria hepática → vena porta
Hipertensión portal: Aumento de la presión en la vena porta, causando hemorragia gastrointestinal y ascitis.
Arteria hepática → vena hepática
Insuficiencia cardíaca de alto gasto: La complicación más frecuente. La derivación de sangre al corazón aumenta la carga cardíaca 5).
Vena porta → vena hepática
Encefalopatía portosistémica: Extremadamente rara. El amoníaco evita el hígado y llega al cerebro 5).
Kawabata et al. (2021) reportaron el caso de una mujer de 72 años con encefalopatía portosistémica (PSE) debida a MAV hepáticas 5). Los niveles de amoníaco sérico aumentaron a 270 mg/dL y mejoraron con lactulosa y aminoácidos de cadena ramificada. Solo se han reportado 12 casos de PSE en la literatura.
Depósito de manganeso en el cerebro
Sección titulada «Depósito de manganeso en el cerebro»Más del 23% de los pacientes con HHT y MAV hepáticas presentan hiperintensidad en T1 de los ganglios basales (depósito de manganeso) 4). Se sugiere que la deficiencia de hierro puede promover la absorción y el depósito de manganeso. Puede presentar síntomas neurológicos similares al parkinsonismo 4).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Sección titulada «7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)»Nuevos fármacos antiangiogénicos
Sección titulada «Nuevos fármacos antiangiogénicos»En el tratamiento de la HHT, el bevacizumab es actualmente el fármaco antiangiogénico más utilizado, pero la carga de la administración intravenosa es un desafío. Varios fármacos nuevos, incluidos los orales, están en ensayos clínicos2).
En el ensayo PATH-HHT (Al-Samkari et al. 2024), la pomalidomida oral mejoró significativamente la puntuación de gravedad de la epistaxis en -1.84 en un ensayo controlado aleatorizado de 144 pacientes, y también mejoró la calidad de vida2).
Pazopanib (inhibidor oral de la tirosina quinasa) logró la independencia de transfusiones en los 13 pacientes dependientes de transfusiones, con una mejora media en la puntuación de gravedad de la epistaxis de -4.772). La dosis requerida para la HHT fue aproximadamente una octava parte de la dosis oncológica.
Otros fármacos en investigación incluyen nintedanib (inhibidor oral de la tirosina quinasa), VAD044 (inhibidor de AKT), sirolimus (inhibidor de mTOR) y tacrolimus (activador de la vía SMAD)2).
Medidas contra el infarto cerebral complicado con PAVM
Sección titulada «Medidas contra el infarto cerebral complicado con PAVM»Tang et al. (2024) reportaron el caso de una mujer de 58 años con infarto cerebral recurrente debido a embolia paradójica por PAVM4). La deposición de manganeso en los ganglios basales fue una pista para el diagnóstico de HHT. Tuvo una buena evolución después de la embolización de la PAVM. Se sugiere que la suplementación con hierro puede ser eficaz para prevenir la deposición de manganeso.
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
- Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
- Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
- Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
- Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
- Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
- Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
- Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
- L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.