Biểu hiện mắt của bệnh giãn mao mạch xuất huyết di truyền

Điểm Chính Trong Nháy Mắt

Bệnh giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT) là bệnh dị dạng mạch máu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, với tỷ lệ mắc 1 trên 5.000–10.000 người ¹⁾.
Dấu hiệu mắt thường gặp nhất là giãn mao mạch kết mạc, gặp ở tới một nửa số bệnh nhân.
Giãn mao mạch võng mạc gặp ở khoảng 2–10% bệnh nhân và có thể gây xuất huyết võng mạc và giảm thị lực.
Về toàn thân, chảy máu cam tái phát là triệu chứng phổ biến nhất, xảy ra ở tới 95% bệnh nhân trong suốt cuộc đời.
Dị dạng động tĩnh mạch phổi (PAVM) gây áp xe não hoặc đột quỵ do tắc mạch nghịch thường ⁴⁾.
Chẩn đoán xác định dựa trên 3 trong 4 tiêu chuẩn Curaçao, hoặc xét nghiệm di truyền ¹⁾.
Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng, và thuốc kháng tạo mạch (như bevacizumab) được sử dụng trong các trường hợp nặng ²⁾.

1. Dấu Hiệu Mắt Trong Bệnh Giãn Mao Mạch Xuất Huyết Di Truyền Là Gì?

Bệnh giãn mao mạch xuất huyết di truyền (HHT), còn gọi là bệnh Osler-Rendu-Weber, là bệnh rối loạn hình thành mạch máu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Tỷ lệ mắc ước tính 1 trên 5.000–10.000 người, là bệnh xuất huyết di truyền phổ biến thứ hai ¹⁾.

HHT đặc trưng bởi giãn mao mạch (telangiectasia) toàn thân và dị dạng động tĩnh mạch (AVM). Giãn mao mạch là các tổn thương mạch máu nhỏ xuất hiện trên da và niêm mạc, trong khi AVM là các tổn thương mạch máu lớn hình thành trong các cơ quan nội tạng. Cả hai đều có sự kết nối trực tiếp giữa tiểu động mạch và tiểu tĩnh mạch mà không qua mao mạch.

Trong lĩnh vực nhãn khoa, nhiều dấu hiệu xuất hiện bao gồm giãn mao mạch kết mạc và võng mạc, phình mạch võng mạc, tân mạch võng mạc, AVM hốc mắt và huyết khối tĩnh mạch hốc mắt. Tổn thương nội nhãn tương đối hiếm và thường ổn định, nhưng có thể đe dọa thị lực nếu xảy ra tân mạch hoặc xuất huyết.

Nền Tảng Di Truyền

Các gen gây HHT chủ yếu tham gia vào con đường tín hiệu TGF-β/BMP. Đột biến ENG và ACVRL1 chiếm hơn 96% tổng số ca ¹⁾.

Dưới đây là sự tương ứng giữa các thể HHT chính và gen gây bệnh.

Thể bệnh	Gen gây bệnh	Đặc điểm
HHT thể 1	ENG	Nhiều AVM phổi và não³⁾
HHT thể 2	ACVRL1	Nhiều AVM gan¹⁾
JP-HHT	SMAD4	Kèm bệnh đa polyp vị thành niên¹⁾

Nồng độ VEGF và TGF-β1 trong huyết thanh tăng ở người bệnh, tạo nền tảng cho sự tạo mạch bất thường³⁾.

Q HHT có di truyền không? Nếu có người thân trong gia đình mắc HHT thì nên làm gì?

HHT là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, di truyền cho 50% con của người mắc bệnh. Nếu có người thân cấp một mắc HHT, nên thực hiện xét nghiệm di truyền và tầm soát ngay cả khi không có triệu chứng¹⁾.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng cơ năng

Các triệu chứng cơ năng liên quan đến mắt như sau:

Xung huyết kết mạc: Xung huyết mạn tính do giãn mao mạch kết mạc.
Giảm thị lực: Xảy ra khi xuất huyết võng mạc hoặc tân mạch võng mạc ảnh hưởng đến vùng hoàng điểm.
Lồi mắt: Gặp khi có dị dạng động tĩnh mạch hốc mắt.
Song thị (nhìn đôi): Có thể xảy ra do rối loạn vận động mắt do tổn thương hốc mắt.
Khiếm khuyết thị trường: Có thể xảy ra khiếm khuyết thị trường tương ứng với vị trí xuất huyết võng mạc.

Nhiều tổn thương mắt không có triệu chứng và thường được phát hiện tình cờ khi khám đáy mắt với đồng tử giãn.

Dấu hiệu lâm sàng (bác sĩ phát hiện khi khám)

Dấu hiệu kết mạc

Giãn mao mạch kết mạc: Dấu hiệu mắt thường gặp nhất ở bệnh nhân HHT, gặp ở tới một nửa số bệnh nhân.

Mạch máu giãn: Các mạch máu ngoằn ngoèo và giãn được quan sát trên bề mặt kết mạc.

Dấu hiệu võng mạc

Giãn mao mạch võng mạc: Gặp ở 2–10% bệnh nhân. Có thể giống bệnh võng mạc tăng huyết áp.

Tân mạch võng mạc và phình mạch: Phát hiện qua soi đáy mắt với đồng tử giãn. Gây xuất huyết võng mạc.

Giãn mao mạch cạnh hoàng điểm: Xuất hiện quanh hoàng điểm.

Dấu hiệu hốc mắt

Lồi mắt: Do dị dạng động tĩnh mạch hốc mắt (hiếm). Kèm phù kết mạc.

Huyết khối tĩnh mạch hốc mắt: Huyết khối tĩnh mạch mắt trên hoặc dị dạng động tĩnh mạch hốc mắt. Có thể kiểm soát bằng thuốc chống đông.

Dị dạng động tĩnh mạch võng mạc được hiển thị dưới dạng mạch máu ngoằn ngoèo trên chụp mạch huỳnh quang. Chụp mạch huỳnh quang (FA) hữu ích trong việc xác định các mạch máu giãn và giãn mao mạch, và có lợi cho việc theo dõi tổn thương võng mạc. Do khả năng xuất huyết võng mạc, việc kiểm tra chi tiết để xác định và theo dõi các mạch máu bất thường là rất quan trọng.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

HHT do đột biến gen ENG, ACVRL1 và SMAD4 gây rối loạn con đường tín hiệu TGF-β/BMP. Các đột biến phá hủy tính toàn vẹn của tế bào nội mô mạch máu, gây bất thường biệt hóa cơ trơn và rối loạn khung tế bào ³⁾. Kết quả là thành mạch yếu đi và hình thành các mạch máu bất thường dễ chảy máu.

Sự hình thành dị dạng động tĩnh mạch tại một giường mạch cụ thể được cho là cần một “cú đánh thứ hai” (chấn thương, viêm, hoặc đột biến soma) ²⁾.

Biểu hiện lâm sàng của HHT tiến triển theo tuổi. Chảy máu cam thường xuất hiện ở thập kỷ thứ hai, và giãn mao mạch trở nên rõ ràng ở thập kỷ thứ ba và thứ tư ¹⁾. Ở trẻ em, tiêu chuẩn Curaçao có thể không được đáp ứng, do đó xét nghiệm di truyền rất hữu ích. Mang thai làm tăng nguy cơ vỡ dị dạng động tĩnh mạch thông qua thay đổi huyết động, và các biến chứng nghiêm trọng như ho ra máu và tràn máu màng phổi có thể xảy ra trong tam cá nguyệt thứ ba ⁷⁾.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Tiêu chuẩn chẩn đoán Curaçao

Chẩn đoán lâm sàng HHT dựa trên Tiêu chuẩn chẩn đoán Curaçao¹⁾.

Hạng mục tiêu chuẩn	Nội dung
Chảy máu cam	Tái phát / tự phát
Giãn mao mạch	Môi / miệng / ngón tay / mũi
Tổn thương nội tạng	AVM phổi, gan, não, tủy sống
Tiền sử gia đình	HHT ở người thân bậc một

Ba tiêu chuẩn trở lên chẩn đoán xác định, hai tiêu chuẩn là trường hợp nghi ngờ, dưới hai tiêu chuẩn thì khả năng HHT thấp. Tuy nhiên, ở trẻ em, giá trị dự báo âm tính của tiêu chuẩn thấp, và xét nghiệm di truyền được khuyến cáo¹⁾.

Xét nghiệm di truyền

Được thực hiện bằng bảng đa gen bao gồm ENG, ACVRL1, SMAD4, RASA1, GDF2 và EPHB4. Nếu dương tính, sẽ xác nhận chẩn đoán HHT. Trong 10-15% các trường hợp được chẩn đoán lâm sàng, đột biến có thể không được xác định ¹⁾.

Khám mắt

Khám đèn khe: Quan sát giãn mao mạch kết mạc.
Khám đáy mắt sau khi giãn đồng tử: Phát hiện giãn mao mạch võng mạc, tân mạch và phình mạch. Khuyến cáo khám thường xuyên.
Chụp mạch huỳnh quang (FA): Hữu ích để xác định các mạch máu giãn và theo dõi tổn thương võng mạc.

Tầm soát toàn thân

Khi được chẩn đoán HHT, các tầm soát sau đây được khuyến cáo ¹⁾.

MRI/MRA não: Đánh giá dị dạng động tĩnh mạch não và phình mạch
Siêu âm tim qua thành ngực (thử nghiệm bọt khí): Đánh giá dị dạng động tĩnh mạch phổi
Siêu âm Doppler gan: Đánh giá dị dạng động tĩnh mạch gan
Nội soi tiêu hóa trên và dưới: Đánh giá giãn mao mạch tiêu hóa

Q Có thể chẩn đoán HHT chỉ bằng khám mắt không?

Không thể xác nhận HHT chỉ dựa trên kết quả khám mắt. Giãn mao mạch kết mạc là dấu hiệu gợi ý HHT, nhưng chẩn đoán xác định cần tiêu chuẩn Curaçao hoặc xét nghiệm di truyền ¹⁾. Nếu bác sĩ nhãn khoa phát hiện giãn mao mạch kết mạc hoặc võng mạc, cần xem xét khả năng HHT và khuyến nghị tầm soát toàn thân.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Điều trị HHT về cơ bản là điều trị triệu chứng, và sự phối hợp đa chuyên khoa (điều trị toàn diện) là rất cần thiết.

Điều trị Nhãn khoa

Các tổn thương nội nhãn hiếm gặp và thường ổn định, nhưng nếu xuất hiện tân mạch võng mạc, các phương pháp điều trị sau đây được lựa chọn.

Tiêm nội nhãn kháng VEGF: Được sử dụng cho tân mạch võng mạc và phù hoàng điểm.
Quang đông toàn bộ võng mạc (PRP): Điều trị laser cho tân mạch võng mạc.
Liệu pháp quang động (PDT): Đã được báo cáo sử dụng trong một trường hợp.

Đối với AVM hốc mắt, có thể thực hiện thuyên tắc mạch, hy vọng làm thoái triển tổn thương và giảm triệu chứng. Liệu pháp chống đông máu được áp dụng cho huyết khối tĩnh mạch hốc mắt.

Điều trị Toàn thân (Quản lý Chảy máu và Thiếu máu)

Hơn 50% bệnh nhân HHT bị thiếu máu do chảy máu cam hoặc xuất huyết tiêu hóa ¹⁾. Điều trị được thực hiện theo từng bước.

Liệu pháp bổ sung sắt: Điều chỉnh thiếu máu thiếu sắt. Mục tiêu duy trì ferritin ≥50 ng/mL ¹⁾.
Thuốc chống tiêu sợi huyết: Axit tranexamic dùng tại chỗ hoặc uống ¹⁾.
Bevacizumab đường tĩnh mạch: Liệu pháp kháng sinh mạch cho các trường hợp nặng và kháng trị. Đã được báo cáo giảm chảy máu và cải thiện hemoglobin ²⁾.

Điều trị AVM Nội tạng

AVM phổi: Thuyên tắc mạch bằng cuộn là phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Chỉ định khi đường kính động mạch nuôi ≥2-3 mm ⁶⁾.
AVM não: Thuyên tắc mạch, phẫu thuật cắt bỏ hoặc xạ trị (ví dụ: gamma knife) được lựa chọn ¹⁾. AVM tủy sống hiếm gặp (tỷ lệ <1%) nhưng có thể gây liệt ở trẻ em, cần chú ý ⁸⁾.
AVM gan: Thuyên tắc động mạch gan không được khuyến cáo do nguy cơ biến chứng cao ⁹⁾; có thể xem xét ghép gan hoặc bevacizumab toàn thân ⁵⁾.

Q Nên khám biến chứng mắt của HHT với tần suất bao nhiêu?

Để phát hiện sớm bệnh lý võng mạc, bệnh nhân được chẩn đoán HHT nên khám đáy mắt giãn đồng tử định kỳ. Nếu phát hiện giãn mao mạch võng mạc hoặc tân mạch, cần xem xét điều trị ngay lập tức như mô tả trong phần «Điều trị tiêu chuẩn».

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

HHT là bệnh rối loạn hình thành mạch máu do bất thường trong con đường tín hiệu TGF-β/BMP. Hơn 700 đột biến gen gây bệnh đã được xác định ²⁾.

Cơ chế phân tử

ENG và ACVRL1 mã hóa các thụ thể của con đường tín hiệu TGF-β/BMP biểu hiện chủ yếu trên tế bào nội mô mạch máu ²⁾. Các đột biến mất chức năng dị hợp tử ở các thụ thể này gây ra các bất thường sau:

Tăng biểu hiện VEGF: Cơ chế điều hòa tạo mạch bị phá vỡ ³⁾.
Suy yếu chất nền ngoại bào: Cấu trúc nâng đỡ thành mạch bị tổn thương ²⁾.
Bất thường con đường tín hiệu SMAD và không SMAD: Tái cấu trúc mạch máu trở nên mất kiểm soát ³⁾.

Cơ chế hình thành AVM

Chỉ đột biến gen không hình thành AVM, cần có “cú đánh thứ hai” tại chỗ ²⁾. Cú đánh thứ hai bao gồm chấn thương, viêm, kích thích tạo mạch và thu nhận đột biến soma. Mô hình hai bước này giải thích tại sao các mô hình AVM khác nhau xuất hiện ở các cơ quan khác nhau trên cùng một bệnh nhân.

Bệnh lý Đặc biệt Liên quan đến AVM Gan

Có ba loại shunt trong AVM gan ⁵⁾.

Động mạch gan → Tĩnh mạch cửa

Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Áp lực trong tĩnh mạch cửa tăng, gây xuất huyết tiêu hóa và cổ trướng.

Động mạch gan → Tĩnh mạch gan

Suy tim cung lượng cao: Biến chứng thường gặp nhất. Shunt máu về tim làm tăng gánh nặng cho tim ⁵⁾.

Tĩnh mạch cửa → Tĩnh mạch gan

Bệnh não cửa-chủ: Rất hiếm. Amoniac đi vòng qua gan và đến não ⁵⁾.

Kawabata và cộng sự (2021) báo cáo trường hợp một phụ nữ 72 tuổi mắc bệnh não cửa-chủ (PSE) do AVM gan ⁵⁾. Nồng độ amoniac huyết thanh tăng lên 270 mg/dL và cải thiện khi dùng lactulose và axit amin chuỗi nhánh. Chỉ có 12 trường hợp PSE được báo cáo trong y văn.

Lắng đọng Mangan trong Não

Tín hiệu T1 cao ở hạch nền (lắng đọng mangan) được tìm thấy ở hơn 23% bệnh nhân HHT có AVM gan ⁴⁾. Thiếu sắt được cho là thúc đẩy hấp thu và lắng đọng mangan. Có thể gây ra các triệu chứng thần kinh giống Parkinson ⁴⁾.

7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai (Báo cáo Giai đoạn Nghiên cứu)

Thuốc kháng tạo mạch mới

Trong điều trị HHT, bevacizumab hiện là thuốc kháng tạo mạch được sử dụng rộng rãi nhất, nhưng gánh nặng của việc tiêm tĩnh mạch là một thách thức. Một số loại thuốc mới, bao gồm thuốc uống, đang được thử nghiệm lâm sàng²⁾.

Trong thử nghiệm PATH-HHT (Al-Samkari và cộng sự 2024), pomalidomide đường uống trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trên 144 bệnh nhân đã cải thiện đáng kể điểm mức độ nghiêm trọng của chảy máu cam -1,84, và cũng cải thiện chất lượng cuộc sống²⁾.

Pazopanib (thuốc ức chế tyrosine kinase đường uống) trên 13 bệnh nhân phụ thuộc truyền máu đã đạt được tình trạng không cần truyền máu ở tất cả bệnh nhân, và điểm mức độ nghiêm trọng của chảy máu cam cải thiện trung bình -4,77²⁾. Liều cần thiết cho HHT chỉ bằng khoảng một phần tám liều điều trị ung thư.

Các thuốc khác đang thử nghiệm lâm sàng bao gồm: nintedanib (thuốc ức chế tyrosine kinase đường uống), VAD044 (thuốc ức chế AKT), sirolimus (thuốc ức chế mTOR), tacrolimus (thuốc kích hoạt con đường SMAD)²⁾.

Biện pháp đối phó với đột quỵ não do PAVM

Tang và cộng sự (2024) đã báo cáo một phụ nữ 58 tuổi bị đột quỵ não tái phát do thuyên tắc nghịch thường từ PAVM⁴⁾. Lắng đọng mangan ở hạch nền là manh mối chẩn đoán HHT. Bệnh nhân có kết quả tốt sau khi thuyên tắc PAVM. Liệu pháp bổ sung sắt được gợi ý có thể hiệu quả trong việc ngăn ngừa lắng đọng mangan.

8. Tài liệu tham khảo

Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.