结膜所见
结膜毛细血管扩张：HHT患者最常见的眼部所见，多达半数患者可见。
扩张血管：结膜表面可见迂曲、扩张的血管。
遗传性出血性毛细血管扩张症的眼部表现
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 遗传性出血性毛细血管扩张症的眼部表现
Section titled “1. 遗传性出血性毛细血管扩张症的眼部表现”遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），也称为奥斯勒-韦伯-朗杜病，是一种常染色体显性遗传的血管形成异常疾病。患病率估计为每5,000至10,000人中有1人，是第二常见的遗传性出血性疾病1)。
HHT的特征是全身性毛细血管扩张和动静脉畸形（AVM）。毛细血管扩张是指出现在皮肤和黏膜上的小血管病变，而AVM是形成于内脏的大血管病变。两者均表现为小动脉和小静脉直接连接，没有毛细血管介入。
在眼科领域，HHT呈现多种表现，包括结膜和视网膜毛细血管扩张、视网膜动脉瘤、视网膜新生血管、眼眶AVM和眼眶静脉血栓形成。眼内病变相对罕见且通常稳定，但当出现视网膜新生血管或出血时，可能威胁视力。
HHT的致病基因主要涉及TGF-β/BMP信号通路。ENG和ACVRL1基因突变占所有病例的96%以上1)。
主要HHT类型与致病基因的对应关系如下所示。
| 类型 | 致病基因 | 特征 |
|---|---|---|
| HHT 1型 | ENG | 肺部和脑部AVM多见3) |
| HHT 2型 | ACVRL1 | 肝脏AVM多见1) |
| JP-HHT | SMAD4 | 合并幼年性息肉病1) |
患者血清中VEGF和TGF-β1水平升高，这是异常血管生成的基础3)。
Q
HHT会遗传吗？如果家人有HHT患者该怎么办？
A
HHT为常染色体显性遗传，患者子女有50%的遗传概率。若一级亲属中有HHT患者，即使无症状也建议进行基因检测和筛查1)。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”眼部相关自觉症状如下：
- 结膜充血：因结膜毛细血管扩张引起的慢性充血。
- 视力下降：视网膜出血或视网膜新生血管影响黄斑部时发生。
- 眼球突出：存在眼眶动静脉畸形时可见。
- 复视：可能因眼眶病变导致眼球运动障碍。
- 视野缺损：根据视网膜出血部位可出现相应视野缺损。
许多眼部病变无症状，常在散瞳眼底检查中偶然发现。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”视网膜所见
眼眶表现
眼球突出：由眼眶动静脉畸形（罕见）引起。伴有结膜水肿。
眼眶静脉血栓形成：上眼静脉或眼眶动静脉畸形的血栓。可通过抗凝治疗控制。
视网膜动静脉畸形在荧光素眼底血管造影中表现为迂曲的血管。荧光素眼底血管造影（FA）有助于识别扩张的血管和毛细血管扩张，对监测视网膜病变有益。由于可能发生视网膜出血，因此对异常血管的识别和监测进行详细检查非常重要。
3. 病因和危险因素
Section titled “3. 病因和危险因素”HHT由ENG、ACVRL1和SMAD4等基因突变引起，导致TGF-β/BMP信号通路受损。这些突变破坏血管内皮细胞的完整性，导致平滑肌分化异常和细胞骨架缺陷3)。结果，血管壁变得脆弱，形成易出血的异常血管。
在特定血管床形成动静脉畸形被认为需要“二次打击”（如创伤、炎症或获得体细胞突变）2)。
HHT的临床表现随年龄增长而进展。鼻出血通常在青少年时期出现，毛细血管扩张在20–30岁时变得明显1)。由于儿童可能不符合库拉索标准，基因检测很有用。妊娠通过血流动力学变化增加动静脉畸形破裂的风险，在妊娠晚期可能出现咯血和血胸等严重并发症7)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”库拉索诊断标准
Section titled “库拉索诊断标准”HHT的临床诊断基于库拉索诊断标准1)。
| 标准项目 | 内容 |
|---|---|
| 鼻出血 | 反复性、自发性 |
| 毛细血管扩张 | 唇、口腔、手指、鼻 |
| 内脏病变 | 肺、肝、脑、脊髓AVM |
| 家族史 | 一级亲属患有HHT |
3项或以上可确诊，2项为疑似，少于2项则HHT可能性低。但在儿童中，该标准的阴性预测值较低，建议进行基因检测1)。
通过包含ENG、ACVRL1、SMAD4、RASA1、GDF2和EPHB4的多基因面板进行检测。阳性结果可确诊HHT。在10%–15%的临床诊断病例中，可能未发现突变1)。
确诊HHT后，建议进行以下筛查1)。
- 脑部MRI/MRA：评估脑动静脉畸形和动脉瘤
- 经胸超声心动图（气泡试验）：评估肺动静脉畸形
- 肝脏多普勒超声：评估肝动静脉畸形
- 上、下消化道内镜检查：评估胃肠道毛细血管扩张
Q
仅通过眼科检查能否诊断HHT？
A
仅凭眼科所见不能确诊HHT。结膜毛细血管扩张可能是HHT的线索，但确诊需要库拉索标准或基因检测1)。如果眼科医生发现结膜或视网膜毛细血管扩张，应考虑HHT的可能性并建议全身检查。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”HHT的治疗基本上是对症治疗，多学科协作（综合治疗）必不可少。
眼内病变罕见且通常稳定，但若出现视网膜新生血管，则选择以下治疗。
对于眼眶动静脉畸形，可进行栓塞术，预期病变消退和症状减轻。眼眶静脉血栓形成适用抗凝治疗。
全身治疗（出血管理和贫血管理）
Section titled “全身治疗（出血管理和贫血管理）”超过50%的HHT患者因鼻出血或消化道出血而贫血1)。治疗逐步进行。
- 铁补充疗法：纠正缺铁性贫血。目标维持铁蛋白≥50 ng/mL1)。
- 抗纤溶药：局部或口服氨甲环酸1)。
- 贝伐珠单抗静脉注射：针对重症/难治病例的抗血管生成治疗。已有报告显示可减少出血并改善血红蛋白水平2)。
内脏动静脉畸形治疗
Section titled “内脏动静脉畸形治疗”- 肺动静脉畸形：弹簧圈栓塞术为标准治疗。适用于供血动脉直径≥2-3 mm6)。
- 脑动静脉畸形：选择栓塞术、手术切除或放射治疗（如伽玛刀）1)。脊髓动静脉畸形罕见（患病率<1%），但可能在儿童期引起瘫痪，需注意8)。
- 肝AVM：肝动脉栓塞术因并发症风险高而不推荐9)，可考虑肝移植或贝伐珠单抗全身给药5)。
Q
HHT的眼部并发症应多久检查一次？
A
为早期发现视网膜病变，建议确诊HHT的患者定期进行散瞳眼底检查。如果发现视网膜毛细血管扩张或新生血管，应尽快考虑“标准治疗”部分所述的治疗。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”HHT是一种由TGF-β/BMP信号通路异常引起的血管畸形疾病。已鉴定出700多种致病基因突变2)。
ENG和ACVRL1均编码在血管内皮细胞中优势表达的TGF-β/BMP信号通路受体2)。这些受体的杂合功能丧失突变导致以下异常：
- VEGF表达升高：血管生成的调节机制被破坏3)。
- 细胞外基质脆弱化：支撑血管壁的结构受损2)。
- SMAD和非SMAD信号通路异常：血管重塑失控3)。
AVM形成机制
Section titled “AVM形成机制”仅凭基因突变不足以形成AVM，还需要局部的“二次打击”2)。二次打击包括外伤、炎症、血管新生刺激、获得体细胞突变等。这种“两步模型”解释了同一患者不同器官出现不同AVM模式的原因。
肝AVM相关的特殊病理状态
Section titled “肝AVM相关的特殊病理状态”肝AVM存在三种分流类型5)。
肝动脉→门静脉
门静脉高压症：门静脉内压力升高，导致消化道出血和腹水。
肝动脉→肝静脉
高输出量性心力衰竭：最常见的并发症。血液分流至心脏增加心脏负荷5)。
门静脉→肝静脉
门体分流性脑病：极为罕见。氨绕过肝脏到达大脑5)。
Kawabata等人（2021年）报告了一例72岁女性因肝AVM导致门体分流性脑病（PSE）的病例5)。血清氨水平升至270 mg/dL，经乳果糖和支链氨基酸治疗后改善。文献中仅报道了12例PSE。
超过23%的伴有肝AVM的HHT患者出现基底节T1高信号（锰沉积）4)。缺铁可能促进锰的吸收和沉积。可能出现帕金森样神经症状4)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”新型抗血管生成药物
Section titled “新型抗血管生成药物”在HHT的治疗中，贝伐珠单抗是目前使用最广泛的抗血管生成药物，但静脉给药的负担是一个问题。包括口服药物在内的多种新药正在进行临床试验2)。
PATH-HHT试验（Al-Samkari等人，2024年）中，口服泊马度胺在144例随机对照试验中显著改善了鼻出血严重程度评分（-1.84），并改善了生活质量2)。
帕唑帕尼（口服酪氨酸激酶抑制剂）使所有13例输血依赖患者实现脱离输血，鼻出血严重程度评分平均改善-4.772)。HHT所需剂量约为肿瘤学剂量的八分之一。
其他在研药物包括尼达尼布（口服酪氨酸激酶抑制剂）、VAD044（AKT抑制剂）、西罗莫司（mTOR抑制剂）和他克莫司（SMAD通路激活剂）2)。
PAVM合并脑梗死的对策
Section titled “PAVM合并脑梗死的对策”Tang等人（2024年）报告了一例因PAVM导致反常栓塞而出现复发性脑梗死的58岁女性患者4)。基底节区锰沉积是HHT诊断的线索。PAVM栓塞术后预后良好。铁补充疗法可能有助于预防锰沉积。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
- Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
- Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
- Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
- Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
- Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
- Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
- Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
- L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.