Signes conjonctivaux
Télangiectasies conjonctivales : signe oculaire le plus fréquent chez les patients HHT, observé chez jusqu’à la moitié des patients.
Vaisseaux dilatés : des vaisseaux tortueux et dilatés sont observés à la surface conjonctivale.
Manifestations oculaires de la télangiectasie hémorragique héréditaire
Points clés en un coup d’œil
Section intitulée « Points clés en un coup d’œil »1. Manifestations oculaires de la télangiectasie hémorragique héréditaire
Section intitulée « 1. Manifestations oculaires de la télangiectasie hémorragique héréditaire »La télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT), également appelée maladie d’Osler-Rendu-Weber, est une maladie de dysplasie vasculaire à transmission autosomique dominante. Sa prévalence est estimée à 1 personne sur 5 000 à 10 000, ce qui en fait la deuxième maladie hémorragique héréditaire la plus fréquente1).
La HHT se caractérise par des télangiectasies (dilatations capillaires) et des malformations artérioveineuses (MAV) dans tout l’organisme. Les télangiectasies sont des lésions vasculaires de petite taille apparaissant sur la peau et les muqueuses, tandis que les MAV sont des lésions vasculaires de grande taille se formant dans les organes internes. Les deux présentent une structure où les artérioles et les veinules sont directement connectées sans passer par les capillaires.
Dans le domaine ophtalmologique, on observe diverses manifestations : télangiectasies conjonctivales et rétiniennes, anévrismes rétiniens, néovascularisation rétinienne, MAV orbitaires, thrombose veineuse orbitaire, etc. Les lésions intraoculaires sont relativement rares et souvent stables, mais une néovascularisation rétinienne ou une hémorragie peuvent menacer la vision.
Contexte génétique
Section intitulée « Contexte génétique »Les gènes responsables de la HHT sont principalement impliqués dans la voie de signalisation TGF-β/BMP. Les mutations des gènes ENG et ACVRL1 représentent plus de 96 % de tous les cas1).
La correspondance entre les principaux types de HHT et les gènes responsables est présentée ci-dessous.
| Type | Gène responsable | Caractéristiques |
|---|---|---|
| HHT de type 1 | ENG | MAV pulmonaires et cérébrales fréquentes3) |
| HHT de type 2 | ACVRL1 | MAV hépatiques fréquentes1) |
| JP-HHT | SMAD4 | Associé à une polypose juvénile1) |
Les taux sériques de VEGF et de TGF-β1 sont élevés chez les personnes atteintes, ce qui constitue la base de l’angiogenèse anormale3).
Q
La HHT est-elle héréditaire ? Que faire si un membre de la famille est atteint de HHT ?
2. Principaux symptômes et signes cliniques
Section intitulée « 2. Principaux symptômes et signes cliniques »Symptômes subjectifs
Section intitulée « Symptômes subjectifs »Les symptômes subjectifs oculaires sont les suivants :
- Hyperémie conjonctivale : rougeur chronique due à une télangiectasie conjonctivale.
- Baisse de l’acuité visuelle : survient lorsque des hémorragies rétiniennes ou des néovaisseaux rétiniens affectent la macula.
- Exophtalmie : observée en présence d’une MAV orbitaire.
- Diplopie : peut survenir en raison d’un trouble de la motilité oculaire dû à une lésion orbitaire.
- Déficit du champ visuel : peut entraîner un scotome correspondant à la zone d’hémorragie rétinienne.
De nombreuses lésions oculaires sont asymptomatiques et sont souvent découvertes fortuitement lors d’un examen du fond d’œil sous dilatation.
Signes cliniques (observés par le médecin lors de l’examen)
Section intitulée « Signes cliniques (observés par le médecin lors de l’examen) »Signes rétiniens
Télangiectasies rétiniennes : observées chez 2 à 10 % des patients. Peuvent ressembler à une rétinopathie hypertensive.
Néovascularisation rétinienne et anévrismes : détectés par examen du fond d’œil sous dilatation. Provoquent des hémorragies rétiniennes.
Télangiectasies juxtafovéolaires : apparaissent autour de la macula.
Signes orbitaires
Exophtalmie : due à une MAV orbitaire (rare). S’accompagne d’un œdème conjonctival.
Thrombose veineuse orbitaire : thrombose de la veine ophtalmique supérieure ou d’une MAV orbitaire. Gérable par anticoagulation.
Les MAV rétiniennes apparaissent comme des vaisseaux tortueux à l’angiographie à la fluorescéine. L’angiographie à la fluorescéine (FA) est utile pour identifier les vaisseaux dilatés et les télangiectasies, et bénéfique pour le suivi des lésions rétiniennes. Un examen précis pour l’identification et la surveillance des vaisseaux anormaux est important car des hémorragies rétiniennes peuvent survenir.
3. Causes et facteurs de risque
Section intitulée « 3. Causes et facteurs de risque »La HHT est causée par des mutations des gènes ENG, ACVRL1 ou SMAD4, entraînant une altération de la voie de signalisation TGF-β/BMP. Les mutations génétiques perturbent l’intégrité des cellules endothéliales vasculaires, provoquant des anomalies de la différenciation des muscles lisses et des altérations du cytosquelette 3). En conséquence, la paroi vasculaire s’affaiblit et des vaisseaux anormaux sujets aux saignements se forment.
On pense qu’un « second hit » (traumatisme, inflammation, acquisition de mutation somatique, etc.) est nécessaire à la formation de MAV dans un lit vasculaire spécifique 2).
Le tableau clinique de la HHT progresse avec l’âge. Les épistaxis apparaissent généralement dans l’adolescence, et les télangiectasies deviennent visibles dans la vingtaine ou la trentaine 1). Chez l’enfant, les critères de Curaçao peuvent ne pas être remplis, donc les tests génétiques sont utiles. La grossesse augmente le risque de rupture des MAV en raison des changements hémodynamiques, et des complications graves comme l’hémoptysie ou l’hémothorax peuvent survenir au troisième trimestre 7).
4. Diagnostic et méthodes d’examen
Section intitulée « 4. Diagnostic et méthodes d’examen »Critères diagnostiques de Curaçao
Section intitulée « Critères diagnostiques de Curaçao »Le diagnostic clinique de la HHT repose sur les critères de Curaçao 1).
| Critère | Description |
|---|---|
| Épistaxis | Récurrente et spontanée |
| Télangiectasies | Lèvres, cavité buccale, doigts, nez |
| Lésions viscérales | MAV pulmonaires, hépatiques, cérébrales, spinales |
| Antécédents familiaux | Parent au premier degré atteint de HHT |
Trois critères ou plus confirment le diagnostic, deux critères le rendent suspect, moins de deux rendent la HHT peu probable. Cependant, chez l’enfant, la valeur prédictive négative des critères est faible, et un test génétique est recommandé 1).
Tests génétiques
Section intitulée « Tests génétiques »Ils sont réalisés à l’aide d’un panel multigénique comprenant ENG, ACVRL1, SMAD4, RASA1, GDF2 et EPHB4. Un résultat positif confirme le diagnostic de HHT. Dans 10 à 15 % des cas cliniquement diagnostiqués, aucune mutation n’est identifiée 1).
Examen ophtalmologique
Section intitulée « Examen ophtalmologique »- Examen à la lampe à fente : observation des télangiectasies conjonctivales.
- Examen du fond d’œil sous dilatation : détection des télangiectasies rétiniennes, des néovaisseaux et des anévrismes. Des examens fréquents sont recommandés.
- Angiographie à la fluorescéine (FA) : utile pour identifier les vaisseaux dilatés et suivre l’évolution des lésions rétiniennes.
Dépistage systémique
Section intitulée « Dépistage systémique »En cas de diagnostic de HHT, les dépistages suivants sont recommandés 1).
- IRM/ARM cérébrale : évaluation des MAV cérébrales et des anévrismes
- Échocardiographie transthoracique (test de bulles) : évaluation des MAV pulmonaires
- Échographie Doppler hépatique : évaluation des MAV hépatiques
- Endoscopie digestive haute et basse : évaluation des télangiectasies gastro-intestinales
Q
Peut-on diagnostiquer la HHT uniquement par un examen ophtalmologique ?
A
Il n’est pas possible de confirmer la HHT sur la seule base des signes ophtalmologiques. Les télangiectasies conjonctivales sont un indice évocateur, mais le diagnostic définitif nécessite les critères de Curaçao ou un test génétique 1). Si un ophtalmologiste observe des télangiectasies conjonctivales ou rétiniennes, il doit envisager la possibilité d’une HHT et orienter vers un bilan systémique.
5. Traitement standard
Section intitulée « 5. Traitement standard »Le traitement de la HHT est essentiellement symptomatique et une collaboration multidisciplinaire (prise en charge pluridisciplinaire) est indispensable.
Traitement ophtalmologique
Section intitulée « Traitement ophtalmologique »Les lésions intraoculaires sont rares et souvent stables, mais en cas de néovascularisation rétinienne, les traitements suivants sont envisagés.
- Injection intravitréenne d’anti-VEGF : utilisée pour la néovascularisation rétinienne et l’œdème maculaire.
- Photocoagulation panrétinienne (PRP) : traitement laser de la néovascularisation rétinienne.
- Thérapie photodynamique (PDT) : rapportée dans un cas.
Pour les MAV orbitaires, une embolisation peut être réalisée, avec une régression de la lésion et une diminution des symptômes attendues. Une anticoagulation est indiquée en cas de thrombose veineuse orbitaire.
Traitement systémique (gestion des saignements et de l’anémie)
Section intitulée « Traitement systémique (gestion des saignements et de l’anémie) »Plus de 50 % des patients atteints de HHT présentent une anémie due à des épistaxis ou des saignements gastro-intestinaux1). Le traitement est effectué par étapes.
- Supplémentation en fer : correction de l’anémie ferriprive. L’objectif est de maintenir une ferritine ≥ 50 ng/mL1).
- Antifibrinolytiques : administration locale ou orale d’acide tranexamique1).
- Bevacizumab intraveineux : traitement anti-angiogénique pour les cas sévères/réfractaires. Une réduction des saignements et une amélioration du taux d’hémoglobine ont été rapportées2).
Traitement des MAV viscérales
Section intitulée « Traitement des MAV viscérales »- MAV pulmonaires : l’embolisation par coil est le traitement standard. Indiquée pour les artères nourricières de diamètre ≥ 2-3 mm6).
- MAV cérébrales : embolisation, résection chirurgicale ou radiothérapie (gamma knife, etc.) sont envisagées1). Les MAV spinales sont rares (prévalence < 1 %) mais peuvent entraîner une paralysie dans l’enfance, nécessitant une attention particulière8).
- AVM hépatique : L’embolisation de l’artère hépatique n’est pas recommandée en raison du risque élevé de complications 9) ; une transplantation hépatique ou un traitement systémique par bévacizumab peuvent être envisagés 5).
Q
À quelle fréquence faut-il consulter pour les complications oculaires de la HHT ?
A
Pour la détection précoce des lésions rétiniennes, il est recommandé que les patients diagnostiqués avec la HHT subissent régulièrement un examen du fond d’œil sous dilatation pupillaire. En cas de télangiectasies rétiniennes ou de néovascularisation, un traitement décrit dans la section « Traitement standard » doit être envisagé rapidement.
6. Physiopathologie et mécanismes détaillés
Section intitulée « 6. Physiopathologie et mécanismes détaillés »La HHT est une maladie de malformation vasculaire due à une anomalie de la voie de signalisation TGF-β/BMP. Plus de 700 mutations génétiques causales ont été identifiées 2).
Mécanismes moléculaires
Section intitulée « Mécanismes moléculaires »ENG et ACVRL1 codent tous deux pour des récepteurs de la voie de signalisation TGF-β/BMP exprimés de manière prédominante dans les cellules endothéliales vasculaires 2). Les mutations hétérozygotes avec perte de fonction de ces récepteurs entraînent les anomalies suivantes.
- Augmentation de l’expression du VEGF : Le mécanisme de régulation de l’angiogenèse est perturbé 3).
- Fragilisation de la matrice extracellulaire : La structure soutenant la paroi vasculaire est endommagée 2).
- Anomalies des voies de signalisation SMAD et non-SMAD : Le remodelage vasculaire devient incontrôlable 3).
Mécanisme de formation des AVM
Section intitulée « Mécanisme de formation des AVM »Une mutation génétique seule ne forme pas d’AVM ; un « second hit » local est nécessaire 2). Le second hit peut inclure un traumatisme, une inflammation, un stimulus angiogénique ou l’acquisition d’une mutation somatique. Ce « modèle en deux étapes » explique pourquoi différents schémas d’AVM peuvent apparaître dans différents organes chez un même patient.
Pathologies spéciales liées aux AVM hépatiques
Section intitulée « Pathologies spéciales liées aux AVM hépatiques »Il existe trois types de shunts dans les AVM hépatiques 5).
Artère hépatique → Veine porte
Hypertension portale : augmentation de la pression dans la veine porte, pouvant provoquer des hémorragies gastro-intestinales et une ascite.
Artère hépatique → Veine hépatique
Insuffisance cardiaque à haut débit : complication la plus fréquente. Le shunt sanguin vers le cœur augmente la charge cardiaque 5).
Veine porte → Veine hépatique
Encéphalopathie portosystémique : extrêmement rare. L’ammoniac contourne le foie et atteint le cerveau 5).
Kawabata et al. (2021) ont rapporté le cas d’une femme de 72 ans présentant une encéphalopathie portosystémique (PSE) due à un AVM hépatique 5). Le taux d’ammoniac sérique est monté à 270 mg/dL et s’est amélioré avec du lactulose et des acides aminés à chaîne ramifiée. Seulement 12 cas de PSE ont été rapportés dans la littérature.
Dépôt de manganèse intracérébral
Section intitulée « Dépôt de manganèse intracérébral »Plus de 23 % des patients HHT avec AVM hépatique présentent un hypersignal T1 des ganglions de la base (dépôt de manganèse) 4). Il est suggéré qu’une carence en fer pourrait favoriser l’absorption et le dépôt de manganèse. Cela peut provoquer des symptômes neurologiques de type parkinsonien 4).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Section intitulée « 7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche) »Nouveaux médicaments anti-angiogéniques
Section intitulée « Nouveaux médicaments anti-angiogéniques »Dans le traitement de la HHT, le bévacizumab est actuellement le médicament anti-angiogénique le plus largement utilisé, mais la charge de l’administration intraveineuse pose problème. Plusieurs nouveaux médicaments, y compris des formes orales, sont en cours d’essais cliniques2).
L’essai PATH-HHT (Al-Samkari et al. 2024) a montré que le pomalidomide oral améliorait significativement le score de sévérité des épistaxis de -1,84 dans un essai randomisé contrôlé portant sur 144 patients, avec également une amélioration de la qualité de vie2).
Le pazopanib (inhibiteur oral de la tyrosine kinase) a permis d’atteindre l’indépendance transfusionnelle chez les 13 patients dépendants des transfusions, avec une amélioration moyenne du score de sévérité des épistaxis de -4,772). La dose nécessaire pour la HHT était environ un huitième de la dose oncologique.
Parmi les autres médicaments en cours d’essai clinique figurent le nintedanib (inhibiteur oral de la tyrosine kinase), le VAD044 (inhibiteur d’AKT), le sirolimus (inhibiteur de mTOR) et le tacrolimus (activateur de la voie SMAD)2).
Prise en charge des infarctus cérébraux compliquant les MAVP
Section intitulée « Prise en charge des infarctus cérébraux compliquant les MAVP »Tang et al. (2024) ont rapporté le cas d’une femme de 58 ans présentant des infarctus cérébraux récurrents dus à une embolie paradoxale par MAVP4). Le dépôt de manganèse dans les noyaux gris centraux a été un indice pour le diagnostic de HHT. Une évolution favorable a été obtenue après embolisation de la MAVP. Il a été suggéré que la supplémentation en fer pourrait être efficace pour prévenir le dépôt de manganèse.
8. Références
Section intitulée « 8. Références »- Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
- Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
- Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
- Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
- Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
- Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
- Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
- Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
- L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.