Manifestazioni oculari della teleangectasia emorragica ereditaria

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• La teleangectasia emorragica ereditaria (HHT) è una malattia delle malformazioni vascolari a trasmissione autosomica dominante, con una prevalenza di 1 persona su 5.000-10.000¹⁾.
• Il reperto oculare più comune è la teleangectasia congiuntivale, osservata in fino alla metà dei pazienti.
• La teleangectasia retinica è presente in circa il 2-10% dei pazienti e può causare emorragie retiniche e riduzione della vista.
• A livello sistemico, le epistassi ricorrenti sono il sintomo più frequente, che si verifica nel corso della vita in fino al 95% dei pazienti.
• Le malformazioni artero-venose polmonari (MAVP) possono causare ascessi cerebrali o infarti cerebrali da embolia paradossa⁴⁾.
• La diagnosi è confermata dalla presenza di almeno 3 dei 4 criteri di Curaçao, o tramite test genetico¹⁾.
• Il trattamento è principalmente sintomatico; nei casi gravi si utilizzano farmaci antiangiogenici (come il bevacizumab)²⁾.

1. Manifestazioni oculari della teleangectasia emorragica ereditaria

La teleangectasia emorragica ereditaria (HHT), nota anche come malattia di Osler-Rendu-Weber, è una malattia della displasia vascolare a trasmissione autosomica dominante. La prevalenza è stimata in 1 persona su 5.000-10.000, rendendola la seconda malattia emorragica ereditaria più comune¹⁾.

L’HHT è caratterizzata da teleangectasie (dilatazioni capillari) e malformazioni artero-venose (MAV) in tutto il corpo. Le teleangectasie sono piccole lesioni vascolari della pelle e delle mucose, mentre le MAV sono grandi lesioni vascolari degli organi interni. Entrambe presentano una connessione diretta tra arteriole e venule senza capillari.

In campo oftalmologico si osservano reperti vari: teleangectasie congiuntivali e retiniche, aneurismi retinici, neovascolarizzazione retinica, MAV orbitarie, trombosi venosa orbitaria, ecc. Le lesioni intraoculari sono relativamente rare e spesso stabili, ma in caso di neovascolarizzazione retinica o emorragia possono minacciare la vista.

Background genetico

I geni responsabili dell’HHT sono principalmente coinvolti nella via di segnalazione TGF-β/BMP. Le mutazioni di ENG e ACVRL1 rappresentano oltre il 96% di tutti i casi¹⁾.

La corrispondenza tra i principali tipi di HHT e i geni responsabili è mostrata di seguito.

Tipo	Gene responsabile	Caratteristiche
HHT tipo 1	ENG	Frequenti MAV polmonari e cerebrali3)
HHT tipo 2	ACVRL1	Frequenti MAV epatiche1)
JP-HHT	SMAD4	Associato a poliposi giovanile1)

Nei soggetti affetti, i livelli sierici di VEGF e TGF-β1 sono elevati, costituendo la base dell’angiogenesi anomala³⁾.

Q L'HHT è ereditaria? Cosa fare se un familiare è affetto da HHT?

A

L’HHT è una malattia autosomica dominante, trasmessa al 50% dei figli di un soggetto affetto. Si raccomanda che i parenti di primo grado di un paziente con HHT, anche se asintomatici, si sottopongano a test genetico o screening ¹⁾.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

I sintomi soggettivi oculari sono i seguenti:

• Iperemia congiuntivale : arrossamento cronico dovuto a teleangectasie congiuntivali.
• Riduzione dell’acuità visiva : si verifica quando emorragie retiniche o neovascolarizzazioni retiniche interessano la macula.
• Es oftalmo : osservato in presenza di MAV orbitaria.
• Diplopia : può manifestarsi a causa di un disturbo della motilità oculare da lesione orbitaria.
• Difetto del campo visivo : può verificarsi in corrispondenza della sede dell’emorragia retinica.

Molte lesioni oculari sono asintomatiche e vengono spesso scoperte incidentalmente durante l’esame del fondo oculare in midriasi.

Segni clinici (riscontrati dal medico all’esame obiettivo)

Segni congiuntivali

Teleangectasie congiuntivali : il segno oculare più frequente nei pazienti con HHT, osservato fino alla metà dei pazienti.

Vasi dilatati : sulla superficie congiuntivale si osservano vasi tortuosi e dilatati.

Segni retinici

Teleangectasie retiniche: presenti nel 2-10% dei pazienti. Possono assomigliare alla retinopatia ipertensiva.

Neovascolarizzazione retinica e aneurismi: rilevati all’esame del fondo oculare in midriasi. Causano emorragie retiniche.

Teleangectasie iuxtafoveolari: compaiono intorno alla macula.

Reperti orbitari

Es oftalmo: dovuto a MAV orbitaria (rara). Associato a edema congiuntivale.

Trombosi venosa orbitaria: trombosi della vena oftalmica superiore o di una MAV orbitaria. Gestibile con terapia anticoagulante.

Le MAV retiniche appaiono come vasi tortuosi all’angiografia con fluoresceina. L’angiografia con fluoresceina (FA) è utile per identificare vasi dilatati e teleangectasie, ed è vantaggiosa per il monitoraggio delle lesioni retiniche. Un esame accurato per l’identificazione e il monitoraggio dei vasi anomali è importante poiché possono verificarsi emorragie retiniche.

3. Cause e fattori di rischio

L’HHT è causata da mutazioni nei geni ENG, ACVRL1 o SMAD4, che alterano la via di segnalazione TGF-β/BMP. Le mutazioni genetiche distruggono l’integrità delle cellule endoteliali vascolari, causando anomalie nella differenziazione della muscolatura liscia e alterazioni del citoscheletro ³⁾. Di conseguenza, la parete vascolare si indebolisce e si formano vasi anomali soggetti a sanguinamento.

Si ritiene che sia necessario un ‘secondo colpo’ (trauma, infiammazione, acquisizione di mutazione somatica, ecc.) per la formazione di MAV in un particolare letto vascolare ²⁾.

Il quadro clinico dell’HHT progredisce con l’età. L’epistassi compare solitamente nell’adolescenza e le teleangectasie diventano evidenti tra i 20 e i 30 anni ¹⁾. Nell’infanzia i criteri di Curaçao potrebbero non essere soddisfatti, quindi il test genetico è utile. La gravidanza aumenta il rischio di rottura delle MAV a causa dei cambiamenti emodinamici, e nel terzo trimestre possono verificarsi complicazioni gravi come emottisi o emotorace ⁷⁾.

Prevenzione e cura quotidiana

• L’HHT è una malattia ereditaria, quindi non può essere prevenuta, ma uno screening appropriato può rilevare precocemente le complicanze.
• Imparare a gestire l’epistassi (umidificazione, uso di unguenti idratanti).
• In caso di MAV polmonare nota, si raccomanda la profilassi antibiotica prima delle procedure odontoiatriche ¹⁾.
• Visite oculistiche regolari (esame del fondo oculare sotto dilatazione pupillare) consentono di rilevare precocemente i cambiamenti dei vasi retinici.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici di Curaçao

La diagnosi clinica di HHT si basa sui criteri di Curaçao ¹⁾.

Criterio	Descrizione
Epistassi	Ricorrente e spontanea
Teleangectasie	Labbra, cavità orale, dita, naso
Lesioni viscerali	MAV polmonari, epatiche, cerebrali, spinali
Anamnesi familiare	Parente di primo grado con HHT

Tre o più criteri confermano la diagnosi, due criteri la rendono sospetta, meno di due rendono improbabile la HHT. Tuttavia, nei bambini il valore predittivo negativo dei criteri è basso e si raccomanda il test genetico ¹⁾.

Test genetici

Vengono eseguiti tramite un pannello multigenico che include ENG, ACVRL1, SMAD4, RASA1, GDF2 e EPHB4. Un risultato positivo conferma la diagnosi di HHT. Nel 10-15% dei casi diagnosticati clinicamente, non viene identificata alcuna mutazione ¹⁾.

Esame oftalmologico

• Esame con lampada a fessura: osservazione delle teleangectasie congiuntivali.
• Esame del fondo oculare in midriasi: rilevamento di teleangectasie retiniche, neovascolarizzazioni e aneurismi. Si raccomandano esami frequenti.
• Angiografia con fluoresceina (FA): utile per identificare i vasi dilatati e monitorare le lesioni retiniche.

Screening sistemico

In caso di diagnosi di HHT, si raccomandano i seguenti screening ¹⁾.

• RMN/ARM cerebrale: valutazione di MAV cerebrali e aneurismi
• Ecocardiografia transtoracica (test delle bolle): valutazione di MAV polmonari
• Ecografia Doppler epatica: valutazione di MAV epatiche
• Endoscopia digestiva superiore e inferiore: valutazione delle teleangectasie gastrointestinali

Q È possibile diagnosticare l'HHT solo con un esame oculistico?

A

Non è possibile confermare l’HHT solo sulla base dei reperti oculistici. Le teleangectasie congiuntivali sono un indizio che fa sospettare l’HHT, ma per la diagnosi definitiva sono necessari i criteri di Curaçao o il test genetico ¹⁾. Se un oculista osserva teleangectasie congiuntivali o retiniche, deve considerare la possibilità di HHT e indirizzare il paziente a un approfondimento sistemico.

5. Trattamento standard

Il trattamento della HHT è fondamentalmente sintomatico ed è indispensabile una collaborazione multidisciplinare (trattamento multidisciplinare).

Trattamento oftalmologico

Le lesioni intraoculari sono rare e spesso stabili, ma in caso di neovascolarizzazione retinica si scelgono i seguenti trattamenti.

• Iniezione intravitreale di anti-VEGF: utilizzata per la neovascolarizzazione retinica e l’edema maculare.
• Fotocoagulazione panretinica (PRP): trattamento laser per la neovascolarizzazione retinica.
• Terapia fotodinamica (PDT): riportata in un caso.

Per le MAV orbitarie può essere eseguita un’embolizzazione, con regressione della lesione e riduzione dei sintomi attese. Per la trombosi venosa orbitaria si applica la terapia anticoagulante.

Trattamento sistemico (gestione del sanguinamento e dell’anemia)

Oltre il 50% dei pazienti con HHT presenta anemia dovuta a epistassi o sanguinamento gastrointestinale¹⁾. Il trattamento viene eseguito in modo graduale.

• Supplementazione di ferro: correzione dell’anemia sideropenica. L’obiettivo è mantenere la ferritina ≥ 50 ng/mL¹⁾.
• Antifibrinolitici: somministrazione locale o orale di acido tranexamico¹⁾.
• Bevacizumab endovenoso: terapia antiangiogenica per casi gravi/refrattari. Sono state riportate riduzione del sanguinamento e miglioramento del livello di emoglobina²⁾.

Trattamento delle MAV viscerali

• MAV polmonari: l’embolizzazione con spirali è il trattamento standard. Indicata per diametro dell’arteria nutritizia ≥ 2-3 mm⁶⁾.
• MAV cerebrali: si scelgono embolizzazione, resezione chirurgica o radioterapia (gamma knife, ecc.)¹⁾. Le MAV spinali sono rare (prevalenza < 1%) ma possono causare paralisi nell’infanzia, pertanto è necessaria attenzione⁸⁾.
• AVM epatico: L’embolizzazione dell’arteria epatica non è raccomandata a causa dell’alto rischio di complicanze ⁹⁾; si può considerare il trapianto di fegato o la somministrazione sistemica di bevacizumab ⁵⁾.

Avvertenze nel trattamento

• La carenza di ferro nell’HHT aumenta di circa 2,5 volte il rischio di tromboembolia attraverso l’aumento del fattore VIII ³⁾. È importante correggere attivamente la carenza di ferro.
• Nei pazienti con AVM polmonare, si raccomanda la profilassi antibiotica prima delle procedure odontoiatriche (prevenzione dell’ascesso cerebrale) ¹⁾.
• Se è necessaria una terapia anticoagulante, è necessario valutare attentamente l’equilibrio tra rischio emorragico e rischio trombotico ¹⁾.

Q Con quale frequenza dovrebbero essere effettuati i controlli per le complicanze oculari dell'HHT?

A

Per la diagnosi precoce delle lesioni retiniche, si raccomanda che i pazienti con diagnosi di HHT si sottopongano regolarmente a un esame del fondo oculare in midriasi. In caso di teleangectasie retiniche o neovascolarizzazione, si deve prendere in considerazione tempestivamente il trattamento descritto nella sezione «Terapia standard».

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

L’HHT è una malattia da malformazione vascolare dovuta a un’anomalia della via di segnalazione TGF-β/BMP. Sono state identificate oltre 700 mutazioni genetiche causative ²⁾.

Meccanismi molecolari

ENG e ACVRL1 codificano entrambi per recettori della via di segnalazione TGF-β/BMP espressi prevalentemente nelle cellule endoteliali vascolari ²⁾. Le mutazioni eterozigoti con perdita di funzione di questi recettori causano le seguenti anomalie.

• Aumento dell’espressione di VEGF: Il meccanismo di regolazione dell’angiogenesi è alterato ³⁾.
• Indebolimento della matrice extracellulare: La struttura di supporto della parete vascolare è danneggiata ²⁾.
• Anomalie delle vie di segnalazione SMAD e non-SMAD: Il rimodellamento vascolare diventa incontrollato ³⁾.

Meccanismo di formazione degli AVM

Una mutazione genetica da sola non forma una MAV; è necessario un “secondo colpo” locale ²⁾. Il secondo colpo può includere trauma, infiammazione, stimolo angiogenico o acquisizione di una mutazione somatica. Questo “modello a due fasi” spiega perché diversi pattern di MAV possono manifestarsi in organi diversi nello stesso paziente.

Patologie speciali correlate alle MAV epatiche

Esistono tre tipi di shunt nelle MAV epatiche ⁵⁾.

Arteria epatica → Vena porta

Ipertensione portale : aumento della pressione nella vena porta, che può causare emorragie gastrointestinali e ascite.

Arteria epatica → Vena epatica

Insufficienza cardiaca ad alta gittata : la complicanza più frequente. Lo shunt di sangue al cuore aumenta il carico cardiaco ⁵⁾.

Vena porta → Vena epatica

Encefalopatia portosistemica : estremamente rara. L’ammoniaca bypassa il fegato e raggiunge il cervello ⁵⁾.

Kawabata et al. (2021) hanno riportato il caso di una donna di 72 anni con encefalopatia portosistemica (PSE) dovuta a MAV epatica ⁵⁾. Il livello di ammoniaca sierica è salito a 270 mg/dL e si è migliorato con lattulosio e aminoacidi a catena ramificata. In letteratura sono riportati solo 12 casi di PSE.

Deposito di manganese intracerebrale

Oltre il 23% dei pazienti HHT con MAV epatica presenta un segnale T1 iperintenso nei gangli della base (deposito di manganese) ⁴⁾. Si suggerisce che la carenza di ferro possa favorire l’assorbimento e il deposito di manganese. Ciò può causare sintomi neurologici simili al parkinsonismo ⁴⁾.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per i professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Nuovi farmaci anti-angiogenici

Nel trattamento della HHT, il bevacizumab è attualmente il farmaco anti-angiogenico più ampiamente utilizzato, ma l’onere della somministrazione endovenosa rappresenta una sfida. Diversi nuovi farmaci, inclusi quelli orali, sono in fase di sperimentazione clinica²⁾.

Lo studio PATH-HHT (Al-Samkari et al. 2024) ha mostrato che il pomalidomide orale in uno studio randomizzato controllato su 144 pazienti ha migliorato significativamente il punteggio di gravità delle epistassi di -1,84, con un miglioramento anche della qualità della vita²⁾.

Il pazopanib (inibitore orale della tirosin-chinasi) ha raggiunto l’indipendenza trasfusionale in tutti i 13 pazienti dipendenti da trasfusioni, con un miglioramento medio del punteggio di gravità delle epistassi di -4,77²⁾. La dose necessaria per la HHT era circa un ottavo della dose oncologica.

Altri farmaci in fase di sperimentazione includono nintedanib (inibitore orale della tirosin-chinasi), VAD044 (inibitore di AKT), sirolimus (inibitore di mTOR) e tacrolimus (attivatore della via SMAD)²⁾.

Gestione degli infarti cerebrali complicanti le MAVP

Tang et al. (2024) hanno riportato il caso di una donna di 58 anni con infarti cerebrali ricorrenti dovuti a embolia paradossa da MAVP⁴⁾. Il deposito di manganese nei gangli della base è stato un indizio per la diagnosi di HHT. Dopo l’embolizzazione della MAVP si è ottenuto un buon risultato. È stato suggerito che la terapia con ferro potrebbe essere efficace nel prevenire il deposito di manganese.

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8. Riferimenti

1. Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
2. Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
3. Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
4. Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
5. Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
6. Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
7. Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
8. Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
9. L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.