Achados Conjuntivais
Telangiectasias conjuntivais: Achado ocular mais frequente em pacientes com HHT, presente em até metade dos pacientes.
Vasos dilatados: Vasos tortuosos e dilatados são observados na superfície conjuntival.
Achados Oftalmológicos na Telangiectasia Hemorrágica Hereditária
Pontos-chave em Resumo
Seção intitulada “Pontos-chave em Resumo”1. O que são os Achados Oculares na Telangiectasia Hemorrágica Hereditária?
Seção intitulada “1. O que são os Achados Oculares na Telangiectasia Hemorrágica Hereditária?”A Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (HHT), também conhecida como doença de Osler-Rendu-Weber, é uma doença de malformação vascular autossômica dominante. A prevalência é estimada em 1 em 5.000 a 10.000 pessoas, sendo a segunda doença hemorrágica hereditária mais comum 1).
A HHT é caracterizada por telangiectasias em todo o corpo e malformações arteriovenosas (MAVs). Telangiectasias referem-se a lesões vasculares pequenas que aparecem na pele e mucosas, enquanto MAVs são lesões vasculares grandes que se formam em órgãos internos. Ambas apresentam conexão direta entre arteríolas e vênulas sem passar por capilares.
Na área oftalmológica, vários achados aparecem, incluindo telangiectasias conjuntivais e retinianas, aneurismas retinianos, neovascularização retiniana, MAV orbitária e trombose venosa orbitária. Lesões intraoculares são relativamente raras e frequentemente estáveis, mas podem ameaçar a visão se ocorrer neovascularização ou hemorragia.
Contexto Genético
Seção intitulada “Contexto Genético”Os genes causadores da HHT estão principalmente envolvidos na via de sinalização TGF-β/BMP. Mutações em ENG e ACVRL1 representam mais de 96% de todos os casos 1).
A correspondência entre os principais tipos de HHT e os genes causadores é mostrada abaixo.
| Tipo | Gene causador | Características |
|---|---|---|
| HHT tipo 1 | ENG | Muitas MAV pulmonares e cerebrais3) |
| HHT tipo 2 | ACVRL1 | Muitas MAV hepáticas1) |
| JP-HHT | SMAD4 | Associado à polipose juvenil1) |
Os níveis séricos de VEGF e TGF-β1 estão elevados nos afetados, formando a base da angiogênese anormal3).
Q
A HHT é hereditária? O que fazer se houver um familiar com HHT?
2. Principais Sintomas e Achados Clínicos
Seção intitulada “2. Principais Sintomas e Achados Clínicos”Sintomas Subjetivos
Seção intitulada “Sintomas Subjetivos”Os sintomas subjetivos relacionados aos olhos são os seguintes:
- Hiperemia conjuntival: Hiperemia crônica devido à dilatação dos capilares conjuntivais.
- Diminuição da acuidade visual: Ocorre quando hemorragia retiniana ou neovascularização retiniana afeta a área macular.
- Proptose (olho protruso): Observada na presença de MAV orbitária.
- Diplopia (visão dupla): Pode ocorrer devido a distúrbio da motilidade ocular causado por lesão orbitária.
- Defeito de campo visual: Pode ocorrer defeito campimétrico de acordo com a localização da hemorragia retiniana.
Muitas lesões oculares são assintomáticas e frequentemente descobertas incidentalmente durante exame de fundo de olho com midríase.
Achados Clínicos (observados pelo médico ao exame)
Seção intitulada “Achados Clínicos (observados pelo médico ao exame)”Achados Retinianos
Telangiectasias retinianas: Observadas em 2–10% dos pacientes. Podem assemelhar-se à retinopatia hipertensiva.
Neovascularização retiniana e aneurismas: Detectados no exame de fundo de olho com midríase. Causam hemorragia retiniana.
Telangiectasias justafoveolares: Aparecem ao redor da mácula.
Achados Orbitários
Proptose: Devido a MAV orbitária (rara). Acompanhada de edema conjuntival.
Trombose venosa orbitária: Trombose da veia oftálmica superior ou MAV orbitária. Pode ser manejada com anticoagulantes.
A MAV retiniana é visualizada como vasos tortuosos na angiografia fluoresceínica. A angiografia fluoresceínica (AF) é útil para identificar vasos dilatados e telangiectasias, e benéfica para o acompanhamento de lesões retinianas. Devido à possibilidade de hemorragia retiniana, o exame minucioso para identificação e monitoramento de vasos anormais é importante.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”A HHT é causada por mutações nos genes ENG, ACVRL1 e SMAD4, que prejudicam a via de sinalização TGF-β/BMP. As mutações destroem a integridade das células endoteliais vasculares, causando anormalidades na diferenciação do músculo liso e distúrbios do citoesqueleto 3). Como resultado, a parede vascular torna-se frágil e formam-se vasos anormais propensos a sangramento.
Acredita-se que a formação de MAV em um leito vascular específico requeira um “segundo evento” (trauma, inflamação ou aquisição de mutação somática) 2).
O quadro clínico da HHT progride com a idade. A epistaxe geralmente aparece na segunda década de vida, e as telangiectasias tornam-se evidentes na terceira e quarta décadas 1). Na infância, os critérios de Curaçao podem não ser preenchidos, sendo útil o teste genético. A gravidez aumenta o risco de ruptura de MAV por meio de alterações hemodinâmicas, e complicações graves como hemoptise e hemotórax podem ocorrer no terceiro trimestre 7).
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”Critérios Diagnósticos de Curaçao
Seção intitulada “Critérios Diagnósticos de Curaçao”O diagnóstico clínico de HHT é baseado nos Critérios Diagnósticos de Curaçao1).
| Item do Critério | Conteúdo |
|---|---|
| Epistaxe | Recorrente / espontânea |
| Telangiectasias | Lábios / boca / dedos / nariz |
| Lesões viscerais | MAV pulmonar, hepática, cerebral, medular |
| História familiar | HHT em parente de primeiro grau |
Três ou mais critérios confirmam o diagnóstico, dois critérios indicam caso suspeito, e menos de dois critérios tornam a probabilidade de HHT baixa. No entanto, em crianças, o valor preditivo negativo dos critérios é baixo, e o teste genético é recomendado1).
Teste genético
Seção intitulada “Teste genético”É realizado com um painel multigênico que inclui ENG, ACVRL1, SMAD4, RASA1, GDF2 e EPHB4. Se positivo, confirma o diagnóstico de HHT. Em 10-15% dos casos diagnosticados clinicamente, a mutação pode não ser identificada 1).
Exame oftalmológico
Seção intitulada “Exame oftalmológico”- Exame com lâmpada de fenda: Observação de telangiectasias conjuntivais.
- Exame de fundo de olho com dilatação pupilar: Detecção de telangiectasias retinianas, neovascularização e aneurismas. Exames frequentes são recomendados.
- Angiografia fluoresceínica (AF): Útil para identificar vasos dilatados e acompanhar lesões retinianas.
Triagem sistêmica
Seção intitulada “Triagem sistêmica”Quando diagnosticado com HHT, as seguintes triagens são recomendadas 1).
- RM/ARM cerebral: Avaliação de MAV cerebrais e aneurismas
- Ecocardiografia transtorácica (teste de bolhas): Avaliação de MAV pulmonares
- Ultrassom Doppler hepático: Avaliação de MAV hepáticas
- Endoscopia digestiva alta e baixa: Avaliação de telangiectasias gastrointestinais
Q
A HHT pode ser diagnosticada apenas com exames oftalmológicos?
A
A HHT não pode ser confirmada apenas com achados oftalmológicos. Telangiectasias conjuntivais são um indício para suspeitar de HHT, mas o diagnóstico definitivo requer os critérios de Curaçao ou teste genético 1). Se um oftalmologista observar telangiectasias conjuntivais ou retinianas, a possibilidade de HHT deve ser considerada e uma investigação sistêmica deve ser recomendada.
5. Métodos de tratamento padrão
Seção intitulada “5. Métodos de tratamento padrão”O tratamento da HHT é basicamente sintomático, e a colaboração multidisciplinar (tratamento abrangente) é essencial.
Tratamento Oftalmológico
Seção intitulada “Tratamento Oftalmológico”As lesões intraoculares são raras e frequentemente estáveis, mas se ocorrer neovascularização retiniana, os seguintes tratamentos são selecionados.
- Injeção intravítrea de anti-VEGF: Usada para neovascularização retiniana e edema macular.
- Fotocoagulação panretiniana (PRP): Tratamento a laser para neovascularização retiniana.
- Terapia fotodinâmica (PDT): Relatada em um caso.
Para MAV orbitária, a embolização pode ser realizada, esperando-se regressão da lesão e alívio dos sintomas. A terapia anticoagulante é aplicada para trombose venosa orbitária.
Tratamento Sistêmico (Manejo de Sangramento e Anemia)
Seção intitulada “Tratamento Sistêmico (Manejo de Sangramento e Anemia)”Mais de 50% dos pacientes com HHT apresentam anemia devido a epistaxe ou sangramento gastrointestinal 1). O tratamento é realizado de forma escalonada.
- Terapia com ferro: Correção da anemia ferropriva. O objetivo é manter ferritina ≥50 ng/mL 1).
- Antifibrinolíticos: Ácido tranexâmico tópico ou oral 1).
- Bevacizumabe intravenoso: Terapia antiangiogênica para casos graves e refratários. Relatada redução do sangramento e melhora da hemoglobina 2).
Tratamento de MAV Visceral
Seção intitulada “Tratamento de MAV Visceral”- MAV pulmonar: Embolização com molas é o tratamento padrão. Indicada quando o diâmetro da artéria nutridora é ≥2-3 mm 6).
- MAV cerebral: Embolização, ressecção cirúrgica ou radioterapia (ex.: gama knife) são opções 1). MAV espinhal é rara (prevalência <1%) mas pode causar paralisia na infância, exigindo atenção 8).
- MAV hepático: A embolização da artéria hepática não é recomendada devido ao alto risco de complicações 9); transplante hepático ou administração sistêmica de bevacizumabe podem ser considerados 5).
Q
Com que frequência as complicações oculares da HHT devem ser examinadas?
A
Para detecção precoce de lesões retinianas, recomenda-se que pacientes diagnosticados com HHT realizem exame de fundo de olho com dilatação pupilar regularmente. Se forem encontradas telangiectasias retinianas ou neovascularização, o tratamento descrito na seção «Tratamento Padrão» deve ser considerado prontamente.
6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de ocorrência
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de ocorrência”A HHT é uma doença de malformação vascular decorrente de anormalidades na via de sinalização TGF-β/BMP. Mais de 700 mutações genéticas causadoras foram identificadas 2).
Mecanismo molecular
Seção intitulada “Mecanismo molecular”ENG e ACVRL1 codificam receptores da via de sinalização TGF-β/BMP expressos predominantemente em células endoteliais vasculares 2). Mutações heterozigóticas de perda de função nesses receptores causam as seguintes anormalidades:
- Aumento da expressão de VEGF: Os mecanismos reguladores da angiogênese são rompidos 3).
- Fragilização da matriz extracelular: As estruturas de suporte da parede vascular são danificadas 2).
- Anormalidades nas vias de sinalização SMAD e não-SMAD: A remodelação vascular torna-se descontrolada 3).
Mecanismo de formação de MAV
Seção intitulada “Mecanismo de formação de MAV”Apenas mutações genéticas não formam MAV, sendo necessário um “segundo impacto” local 2). O segundo impacto inclui trauma, inflamação, estímulo angiogênico e aquisição de mutações somáticas. Esse “modelo de duas etapas” explica por que diferentes padrões de MAV surgem em diferentes órgãos no mesmo paciente.
Condições Patológicas Especiais Relacionadas à MAV Hepática
Seção intitulada “Condições Patológicas Especiais Relacionadas à MAV Hepática”Existem três tipos de shunt na MAV hepática 5).
Artéria hepática → Veia porta
Hipertensão portal: A pressão na veia porta aumenta, causando hemorragia digestiva e ascite.
Artéria hepática → Veia hepática
Insuficiência cardíaca de alto débito: A complicação mais frequente. O shunt de sangue para o coração aumenta a carga cardíaca 5).
Veia porta → Veia hepática
Encefalopatia portossistêmica: Muito rara. A amônia desvia do fígado e atinge o cérebro 5).
Kawabata et al. (2021) relataram o caso de uma mulher de 72 anos com encefalopatia portossistêmica (PSE) devido a MAV hepática 5). A amônia sérica elevou-se para 270 mg/dL e melhorou com administração de lactulose e aminoácidos de cadeia ramificada. Apenas 12 casos de PSE foram relatados na literatura.
Deposição Intracerebral de Manganês
Seção intitulada “Deposição Intracerebral de Manganês”Hiperintensidade em T1 nos gânglios da base (deposição de manganês) é observada em mais de 23% dos pacientes com HHT e MAV hepática 4). A deficiência de ferro pode promover absorção e deposição de manganês. Pode causar sintomas neurológicos parkinsonianos 4).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)”Novos Fármacos Anti-angiogênicos
Seção intitulada “Novos Fármacos Anti-angiogênicos”No tratamento da HHT, o bevacizumabe é atualmente o fármaco anti-angiogênico mais amplamente utilizado, mas o ônus da administração intravenosa é um desafio. Vários novos fármacos, incluindo orais, estão em ensaios clínicos2).
No estudo PATH-HHT (Al-Samkari et al. 2024), a pomalidomida oral em um ensaio randomizado controlado com 144 pacientes melhorou significativamente o escore de gravidade da epistaxe em -1,84, e também melhorou a qualidade de vida2).
O pazopanibe (inibidor oral de tirosina quinase) em 13 pacientes dependentes de transfusão alcançou independência transfusional em todos os pacientes, e o escore de gravidade da epistaxe melhorou em média -4,772). A dose necessária para HHT foi cerca de um oitavo da dose oncológica.
Outros fármacos em ensaio clínico incluem: nintedanibe (inibidor oral de tirosina quinase), VAD044 (inibidor de AKT), sirolimo (inibidor de mTOR), tacrolimo (ativador da via SMAD)2).
Medidas contra AVC associado a PAVM
Seção intitulada “Medidas contra AVC associado a PAVM”Tang et al. (2024) relataram uma mulher de 58 anos que apresentou AVC recorrente devido a embolia paradoxal por PAVM4). O depósito de manganês nos gânglios da base foi uma pista para o diagnóstico de HHT. Obteve-se boa evolução após embolização da PAVM. Sugere-se que a terapia de reposição de ferro pode ser eficaz na prevenção do depósito de manganês.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Hammill AM, Wusik K, Kasthuri RS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): a practical guide to management. Hematology. 2021;2021:469-477.
- Eswaran H, Kasthuri RS. Potential and emerging therapeutics for HHT. Hematology. 2024;2024:724-727.
- Han Y, Ding B, Li M, Song X, Liu L, Zhou H. A case of hereditary hemorrhagic telangiectasia and literature review. J Clin Lab Anal. 2022;36:e24571.
- Tang Q, Xia P, Hu X, Shao Y. Hereditary haemorrhagic telangiectasias with recurrent ischemic stroke hinted by manganese deposition in the basal ganglia: a case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:375.
- Kawabata H, Hamada Y, Hattori A, Tanaka K. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Induced Portosystemic Encephalopathy: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1541-1545.
- Li X, Duan L, Mu S, Dong X, Lu X, Cao D. Massive hemothorax induced by pulmonary arteriovenous malformation rupture: a case report and literature review. J Cardiothorac Surg. 2024;19:342.
- Liu S, Zhang Q, Liu W, Zheng L, Zhou J, Huang X. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with atrial septal defect and pulmonary hypertension during advanced pregnancy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2022;50(4):1-10.
- Devara J, Iyer VN, Warad DM, Brinjikji W, Aljobeh A, Lanzino G, Demirel N. Acute thrombosis of a giant perimedullary arteriovenous fistula in a pediatric HHT patient. Interv Neuroradiol. 2022;28(2):132-135.
- L’Huillier R, Garnaud A, Monneuse O. Spontaneous Ischemic Cholecystitis in a Patient with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). J Clin Med. 2024;13:6653.