A retinopatia falciforme (Sickle Cell Retinopathy) é a manifestação ocular da doença falciforme (SCD), um grupo de hemoglobinopatias hereditárias. É identificada pelo código de diagnóstico ICD-10-CM H36.
A primeira hemorragia retiniana associada à SCD foi relatada por Cook em 1930. Em 1937, Harden demonstrou dilatação e tortuosidade dos vasos retinianos, e em 1942, Ray e Cecil propuseram a fisiopatologia básica de oclusão microvascular por células falciformes.
A hemoglobina é composta por duas cadeias α e duas cadeias β. Uma substituição de base única (GAG→GTG) no códon 6 da cadeia β resulta na substituição do glutamato por valina. O homozigoto para essa mutação resulta em HbSS (doença falciforme), o heterozigoto resulta em HbAS (traço falciforme). Combinações com outras mutações na cadeia β resultam em doença HbSC e HbS talassemia (HbSThal).
A incidência dos genótipos entre afro-americanos na América do Norte é a seguinte:
| Genótipo | Incidência | Frequência de PSR |
|---|---|---|
| HbAS (traço) | Cerca de 8% | Baixa |
| HbSS | 0,4% | Cerca de 3% |
| HbSC | 0,2% | Cerca de 33% |
Em um estudo de coorte na Jamaica, a prevalência de PSR até os 20,5 anos foi de 43% para HbSC e 14% para HbSS. A incidência anual foi de 2,5% para HbSC e 0,5% para HbSS, e idade, extensão da retinopatia e estado do olho contralateral estão associados à progressão.
Na HbSS, a anemia sistêmica e as crises de oclusão vascular são graves, portanto os pacientes são tratados precocemente devido aos sintomas sistêmicos. Já os pacientes com HbSC têm condição geral relativamente boa e vivem mais, permitindo o acúmulo de alterações isquêmicas oculares. Além disso, os eritrócitos HbSC têm alta viscosidade e são propensos a ocluir pequenos vasos na retina periférica.
A maioria dos pacientes mantém a acuidade visual por um longo período, mas o aparecimento dos seguintes sintomas pode indicar tração vitreorretiniana ou descolamento de retina.
Caracteriza-se por oclusão vascular e alterações isquêmicas, principalmente na retina periférica.
Mancha Salmão
Características: Hemorragia retiniana superficial redonda a oval. Elevada ou plana.
Mudança de cor: Inicialmente vermelha. Muda para cor salmão devido à hemólise dos eritrócitos.
Evolução: Pode parecer normal após absorção, ou deixar uma mancha iridescente.
Manchas em íris
Causa: Após a absorção das manchas salmão, hemossiderina e macrófagos depositam-se diretamente abaixo da membrana limitante interna.
Aparência: Observados como depósitos com brilho refrativo.
Sunburst negro
Causa: Devido à migração e proliferação do epitélio pigmentar da retina em resposta à hemorragia.
Aparência: Manchas de pigmento preto que se espalham radialmente. Ocorrem frequentemente na retina periférica.
Outros achados de NPSR:
A PSR é classificada por Goldberg nos seguintes 5 estágios1).
| Estágio | Achado | Notas especiais |
|---|---|---|
| I | Oclusão arterial periférica | Alteração mais precoce |
| II | Anastomose arteriovenosa periférica | Dilatação de capilares existentes e alças em grampo |
| III | Neovascularização e proliferação fibrosa (leque marinho) | Ocorre no limite posterior da área não perfundida |
| IV | Hemorragia vítrea | Devido à ruptura do leque marinho |
| V | Descolamento tracional da retina | Estágio mais grave |
No estágio III, o “leque marinho” é observado como um “leque marinho branco” quando a neovascularização sofre auto-infarto. Diferentemente da retinopatia diabética, a neovascularização na PSR surge da periferia, não do centro.
Os capilares da conjuntiva bulbar (superfície da parte branca do olho) apresentam uma forma característica de vírgula devido ao acúmulo de hemácias falciformes. Podem ser observados com lâmpada de fenda e são um achado sugestivo de doença falciforme.
A mutação GAG→GTG na posição 6 da cadeia β produz HbS (hemoglobina falciforme), que polimeriza em condições de hipóxia e deforma as hemácias em forma de foice. As células deformadas não conseguem passar pelos pequenos vasos sanguíneos, causando oclusão vascular.
A frequência de PSR é muito maior em pacientes HbSC e HbSThal (33% e 14%, respectivamente) do que em pacientes HbSS (3%). É importante notar que a gravidade das complicações sistêmicas não se correlaciona necessariamente com o risco de complicações oculares2).
O primeiro passo é confirmar o histórico de doença falciforme. Os vasos em vírgula na conjuntiva bulbar são uma pista diagnóstica.
É necessário diferenciar das seguintes 12 doenças. A história de doença falciforme é útil para o diagnóstico diferencial, mas essas condições também podem coexistir com SCR.
A OCTA pode imagear os capilares da retina de forma não invasiva e também pode identificar alterações isquêmicas precoces da retina que são difíceis de detectar com a FA. Como mostra alterações significativas mesmo em crianças sem danos estruturais evidentes, espera-se que seja usada para triagem precoce.
Atualmente não há terapia específica para NPSR. A observação regular é a base, e um exame oftalmológico completo pelo menos uma vez por ano é recomendado para pacientes com anemia falciforme.
O tratamento padrão para Sea fan em estágio PSR III é a fotocoagulação a laser dispersa. O procedimento padrão atual é realizar fotocoagulação dispersa ao redor do Sea fan 3).
Em um ensaio clínico randomizado na Jamaica, o grupo submetido à fotocoagulação dispersa mostrou redução significativa na perda de visão a longo prazo e hemorragia vítrea em comparação ao grupo controle. Os resultados do tratamento a laser são mostrados abaixo 3).
| Item de Avaliação | Grupo de Tratamento | Grupo Controle |
|---|---|---|
| Incidência de novo Sea fan | 34.4% | 41.3% |
| Perda visual de longo prazo devido a hemorragia vítrea | 1% | 6.7% |
No entanto, como os neovasos podem regredir espontaneamente (auto-infarto), a indicação do tratamento é decidida individualmente. A fotocoagulação de vasos nutridores (feeder vessel photocoagulation) atualmente tem principalmente significado histórico.
Para complicações da PSR (risco de hemorragia vítrea e descolamento tracional da retina), a injeção intravítrea de anti-VEGF pode induzir a regressão dos neovasos. Às vezes é usada em combinação com laserterapia.
Hidroxiureia
Mecanismo de ação: Aumenta a produção de hemoglobina fetal (HbF) e reduz a proporção de HbS.
Alvo: Eficácia comprovada na prevenção da retinopatia falciforme em crianças.
Situação atual: Terapia medicamentosa sistêmica amplamente utilizada.
Casgevy (aprovado em 2023)
Tecnologia: Utiliza CRISPR-Cas9 para editar as células-tronco hematopoiéticas do paciente, aumentando a produção de HbF.
Aprovação: Aprovado pelo FDA em dezembro de 2023.
Preparação: Requer tratamento mieloablativo.
Lyfgenia (aprovado em 2023)
Técnica: Modificação de células-tronco hematopoiéticas com vetor lentiviral para produzir molécula semelhante à hemoglobina A.
Aprovação: Aprovado pelo FDA em dezembro de 2023.
Preparo: Requer terapia mieloablativa.
Indicações cirúrgicas:
O manejo intraoperatório inclui otimização da administração de oxigênio e fluidos, e monitoramento rigoroso da pressão intraocular. O uso de buckle escleral deve ser cauteloso para reduzir o risco de isquemia do segmento anterior. A colaboração com um hematologista deve ser considerada antes da cirurgia.
Em hifemas traumáticos em afro-americanos, é necessário realizar exame para hemoglobinopatia falciforme. No manejo da pressão intraocular, a acetazolamida é contraindicada, sendo utilizada a metazolamida em seu lugar. A acetazolamida induz acidose sistêmica e promove a falcização das hemácias, podendo levar a complicações graves.
As hemácias normais são flexíveis e de formato redondo a oval, podendo passar facilmente pelos pequenos vasos. Em pacientes com DFC, a hipóxia local converte irreversivelmente a HbS solúvel em hemoglobina cristalina, produzindo hemácias falciformes rígidas. As alterações nas propriedades de adesão das células endoteliais devido à hipóxia levam à redução do fluxo sanguíneo e oclusão vascular.
O aprisionamento de hemácias falciformes nos pequenos vasos dos segmentos anterior e posterior do olho causa danos característicos.
Os neovasos da PSR diferem da retinopatia diabética por surgirem na periferia, pois a oclusão por hemácias falciformes começa nos capilares periféricos.
Em dezembro de 2023, o FDA aprovou dois tipos de terapia gênica para a doença falciforme. Ambos envolvem a coleta, modificação e transplante das próprias células-tronco hematopoiéticas do paciente após condicionamento mieloablativo.
Casgevy (exagamglogene autotemcel): Utiliza a tecnologia CRISPR-Cas9 para editar o gene BCL11A nas células-tronco hematopoiéticas, reativando a produção de hemoglobina fetal (HbF). Foi aprovado como o primeiro medicamento de terapia gênica CRISPR do mundo. No estudo de fase 3 CLIMB SCD-121, 97% dos participantes com período de observação suficiente alcançaram liberdade de crises vaso-oclusivas graves por 12 meses ou mais4).
Lyfgenia (lovotibeglogene autotemcel): Utiliza um vetor lentiviral para inserir o gene βT87Q-globina, produzindo uma molécula semelhante à hemoglobina A (HbAT87Q).
Esses tratamentos visam resolver a causa raiz da doença falciforme e espera-se que, a longo prazo, previnam complicações oculares, incluindo retinopatia. No entanto, ainda existem desafios como os riscos da quimioterapia mieloablativa necessária para o condicionamento, os altos custos médicos e os dados limitados de eficácia a longo prazo.
Além do Casgevy, pesquisas estão em andamento para aumentar a produção de HbF por meio de várias abordagens, como a edição direcionada do potencializador BCL11A. Estratégias que combinam o aumento farmacológico de HbF com hidroxiureia e o aumento genético com CRISPR também estão sendo consideradas.
A OCTA pode capturar alterações no nível capilar de forma menos invasiva que a FA. Como pode detectar mudanças significativas mesmo em crianças sem danos estruturais, seu uso como indicador de intervenção precoce está sendo estudado.
Embora aprovados pelo FDA em 2023, ambos os tratamentos exigem instalações avançadas e uma equipe especializada. O condicionamento mieloablativo é obrigatório e os custos do tratamento são muito altos. Atualmente, só podem ser realizados em centros especializados em doenças do sangue, não sendo um tratamento padrão disponível em hospitais ou clínicas oftalmológicas gerais.
