Серповидноклеточная ретинопатия (Sickle Cell Retinopathy) — это глазное проявление серповидноклеточной болезни (SCD), группы наследственных гемоглобинопатий. Она идентифицируется диагностическим кодом H36 по МКБ-10-CM.
Кровоизлияние в сетчатку, связанное с SCD, впервые было описано Куком в 1930 году. В 1937 году Харден описал расширение и извитость сосудов сетчатки, а в 1942 году Рэй и Сесил предложили микрососудистую окклюзию серповидными клетками в качестве основного патологического механизма.
Гемоглобин состоит из двух α-цепей и двух β-цепей. Однонуклеотидная замена (GAG→GTG) в 6-м кодоне β-цепи приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Гомозиготность по этой мутации приводит к HbSS (серповидноклеточная болезнь), гетерозиготность — к HbAS (серповидноклеточный признак). Комбинация с другими мутациями β-цепи приводит к HbSC и HbS-талассемии (HbSThal).
Частота генотипов среди афроамериканцев в Северной Америке следующая.
| Генотип | Частота | Частота PSR |
|---|---|---|
| HbAS (признак) | Около 8% | Низкая |
| HbSS | 0,4% | Около 3% |
| HbSC | 0,2% | Около 33% |
В когортном исследовании на Ямайке распространенность PSR в возрасте до 20,5 лет составила 43% для HbSC и 14% для HbSS. Ежегодная заболеваемость составила 2,5% для HbSC и 0,5% для HbSS, причем возраст, степень ретинопатии и состояние контралатерального глаза были связаны с прогрессированием.
При HbSS системная анемия и вазоокклюзионные кризы тяжелы, поэтому пациенты рано получают лечение из-за системных симптомов, тогда как пациенты с HbSC имеют относительно хорошее общее состояние, живут дольше и легче накапливают ишемические изменения глаз. Кроме того, эритроциты HbSC имеют высокую вязкость и склонны вызывать окклюзию мелких сосудов периферической сетчатки.
У многих пациентов зрение долго сохраняется, но появление следующих симптомов может быть признаком витреоретинальной тракции или отслойки сетчатки.
Характеризуется сосудистой окклюзией и ишемическими изменениями преимущественно в периферической сетчатке.
Лососевое пятно
Характер : круглое или овальное поверхностное кровоизлияние в сетчатку. Выпуклое или плоское.
Изменение цвета : изначально красное. Из-за гемолиза эритроцитов становится лососевого цвета.
Исход : после рассасывания может выглядеть нормально или оставаться радужное пятно.
Иризирующие пятна
Причина : После рассасывания лососевых пятен отложение гемосидерина и макрофагов под внутренней пограничной мембраной.
Внешний вид : Наблюдаются как рефрактерные блестящие отложения.
Черные солнечные вспышки
Причина : Миграция и пролиферация пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) в ответ на кровоизлияние.
Внешний вид : Радиально распространяющиеся черные пигментные пятна. Часто встречаются в периферической сетчатке.
Другие признаки НПСР:
ПСР классифицируется по Голдбергу на следующие 5 стадий 1).
| Стадия | Признак | Примечания |
|---|---|---|
| I | Окклюзия периферической артерии | Самое раннее изменение |
| II | Периферический артериовенозный анастомоз | Расширение существующих капилляров и шпилькообразные петли |
| III | Неоваскуляризация и фиброзная пролиферация (морской веер) | Возникает на задней границе неперфузируемой области |
| IV | Кровоизлияние в стекловидное тело | Вследствие разрыва морского веера |
| V | Тракционная отслойка сетчатки | Самая тяжелая стадия |
На стадии III «морской веер» (sea fan) наблюдается как «белый морской веер», когда неоваскуляризация подвергается аутоинфаркту. В отличие от диабетической ретинопатии, неоваскуляризация при PSR возникает не в центре, а на периферии.
Капилляры конъюнктивы глазного яблока (поверхности белой части глаза) приобретают характерную форму запятой из-за скопления серповидных эритроцитов. Этот признак виден при биомикроскопии и указывает на наличие серповидно-клеточной болезни.
HbS (серповидный гемоглобин), образующийся в результате мутации GAG→GTG в 6-м кодоне β-цепи, полимеризуется в условиях гипоксии, деформируя эритроциты в серповидную форму. Деформированные эритроциты не могут пройти через мелкие сосуды, вызывая их окклюзию.
Частота PSR значительно выше у пациентов с HbSC и HbSThal (33% и 14% соответственно) по сравнению с пациентами с HbSS (3%). Важно отметить, что тяжесть системных осложнений не обязательно коррелирует с риском глазных осложнений2).
Первым шагом является подтверждение анамнеза серповидно-клеточной болезни. Запятые сосуды конъюнктивы являются диагностическим признаком.
Необходима дифференциальная диагностика со следующими 12 заболеваниями. Анамнез серповидноклеточной болезни полезен для дифференциальной диагностики, но эти состояния могут сосуществовать с СКР.
ОКТА позволяет неинвазивно визуализировать капилляры сетчатки и выявлять ранние ишемические изменения сетчатки, которые трудно обнаружить при ФА. Даже у детей без явных структурных повреждений она показывает значительные изменения, что позволяет надеяться на ее использование для раннего скрининга.
В настоящее время не существует специфического лечения NPSR. Основой является регулярное наблюдение, и пациентам с серповидно-клеточной анемией рекомендуется проходить полное офтальмологическое обследование не реже одного раза в год.
Рассеянная лазерная коагуляция вокруг «морского веера» является стандартным лечением PSR III стадии. Текущая стандартная процедура заключается в выполнении рассеянной лазерной коагуляции вокруг «морского веера» 3).
В рандомизированном клиническом исследовании на Ямайке группа, получавшая рассеянную фотокоагуляцию, показала значительное снижение долгосрочной потери зрения и частоты кровоизлияний в стекловидное тело по сравнению с контрольной группой. Результаты лазерного лечения приведены ниже 3).
| Критерий оценки | Группа лечения | Контрольная группа |
|---|---|---|
| Частота новых «морских вееров» | 34,4 % | 41,3 % |
| Долгосрочная потеря зрения из-за кровоизлияния в стекловидное тело | 1% | 6,7% |
Однако, поскольку новообразованные сосуды могут спонтанно регрессировать (самоинфаркт), решение о лечении принимается индивидуально. Фотокоагуляция питающих сосудов (feeder vessel photocoagulation) в настоящее время имеет в основном историческое значение.
При осложнениях ПСР (риск кровоизлияния в стекловидное тело и тракционной отслойки сетчатки) интравитреальное введение анти-VEGF может вызвать регресс новообразованных сосудов. Может применяться в сочетании с лазерной терапией.
Гидроксимочевина
Механизм действия: Увеличивает выработку фетального гемоглобина (HbF) и снижает долю HbS.
Показания: Доказана профилактическая эффективность при серповидноклеточной ретинопатии у детей.
Текущий статус: Широко используемая системная лекарственная терапия.
Casgevy (одобрен в 2023 г.)
Технология: Использует CRISPR-Cas9 для редактирования гемопоэтических стволовых клеток пациента, увеличивая выработку HbF.
Одобрение: Одобрен FDA в декабре 2023 г.
Предварительная подготовка: Требуется миелоаблативное лечение.
Lyfgenia (одобрен в 2023 г.)
Технология : Модификация гемопоэтических стволовых клеток с помощью лентивирусного вектора для выработки молекулы, подобной гемоглобину A.
Одобрение : Одобрен FDA в декабре 2023 г.
Предварительная подготовка : Требуется миелоаблативная терапия.
Показания к операции:
Интраоперационное ведение включает оптимизацию кислородотерапии и гидратации, а также строгий мониторинг внутриглазного давления. Для снижения риска ишемии переднего сегмента следует соблюдать осторожность при использовании склерального пломбирования. Перед операцией следует рассмотреть возможность сотрудничества с гематологом.
При травматической гифеме у афроамериканцев необходимо обследование на серповидно-клеточную гемоглобинопатию. Ацетазоламид противопоказан при контроле внутриглазного давления; вместо него используют метазоламид. Ацетазоламид может вызывать системный ацидоз и способствовать серповидной деформации эритроцитов, что может привести к тяжелым осложнениям.
Нормальные эритроциты гибкие, от круглой до овальной формы, легко проходят через мелкие кровеносные сосуды. У пациентов с СКБ локальная гипоксия необратимо превращает растворимый HbS в кристаллический гемоглобин, образуя жесткие серповидные эритроциты. Изменения адгезивных свойств эндотелиальных клеток, вызванные гипоксией, приводят к снижению кровотока и сосудистой окклюзии.
Захват серповидных эритроцитов в мелких сосудах переднего и заднего сегментов глаза вызывает характерные повреждения.
Новообразованные сосуды ПСР, в отличие от диабетической ретинопатии, возникают на периферии, поскольку окклюзия серповидными эритроцитами начинается в периферических капиллярах.
В декабре 2023 года FDA одобрило два вида генной терапии серповидноклеточной болезни. Оба включают забор, модификацию и трансплантацию собственных гемопоэтических стволовых клеток пациента после миелоаблативного кондиционирования.
Casgevy (exagamglogene autotemcel) : использует технологию CRISPR-Cas9 для редактирования гена BCL11A в гемопоэтических стволовых клетках, реактивируя выработку фетального гемоглобина (HbF). Одобрен как первый в мире препарат генной терапии CRISPR. В исследовании фазы 3 CLIMB SCD-121 у 97% участников с достаточным периодом наблюдения было достигнуто отсутствие тяжелых вазоокклюзионных кризов в течение 12 месяцев и более4).
Lyfgenia (lovotibeglogene autotemcel) : использует лентивирусный вектор для вставки гена βT87Q-глобина, производящего молекулу, подобную гемоглобину A (HbAT87Q).
Эти методы лечения направлены на устранение основной причины серповидноклеточной болезни и, как ожидается, в долгосрочной перспективе предотвратят глазные осложнения, включая ретинопатию. Однако остаются проблемы, такие как риски миелоаблативной химиотерапии, необходимой для кондиционирования, высокая стоимость и ограниченные данные о долгосрочной эффективности.
Помимо Casgevy, исследуются несколько подходов для повышения продукции HbF, включая таргетное редактирование энхансера BCL11A. Также рассматриваются стратегии, сочетающие фармакологическое повышение HbF гидроксимочевиной и генетическое повышение HbF с помощью CRISPR.
ОКТА позволяет менее инвазивно, чем ФАГ, выявлять изменения на уровне капилляров. Поскольку значимые изменения могут быть обнаружены даже у детей без структурных повреждений, исследуется его использование в качестве индикатора для раннего вмешательства.
Хотя они были одобрены FDA в 2023 году, оба метода лечения требуют современного оборудования и специализированной команды. Миелоаблативное кондиционирование обязательно, а стоимость очень высока. В настоящее время они доступны только в специализированных центрах по лечению заболеваний крови и не являются стандартным лечением в обычных офтальмологических клиниках или больницах.
