Die Sichelzell-Retinopathie (Sickle Cell Retinopathy) ist eine Augenmanifestation der Sichelzellkrankheit (sickle cell disease; SCD), einer Gruppe erblicher Hämoglobinopathien. Sie wird durch den ICD-10-CM-Diagnosecode H36 identifiziert.
Netzhautblutungen im Zusammenhang mit SCD wurden erstmals 1930 von Cook berichtet. 1937 beschrieb Harden die Erweiterung und Schlängelung der Netzhautgefäße, und 1942 schlugen Ray und Cecil die mikrovaskuläre Okklusion durch Sichelzellen als grundlegende Pathologie vor.
Hämoglobin besteht aus zwei α-Ketten und zwei β-Ketten. Ein Einzelnukleotidaustausch (GAG→GTG) im Codon 6 der β-Kette führt zum Ersatz von Glutaminsäure durch Valin. Die Homozygotie für diese Mutation führt zu HbSS (Sichelzellkrankheit), die Heterozygotie zu HbAS (Sichelzellmerkmal). Die Kombination mit anderen Mutationen der β-Kette führt zu HbSC und HbS-Thalassämie (HbSThal).
Die Inzidenz der Genotypen bei afroamerikanischen Menschen in Nordamerika ist wie folgt.
| Genotyp | Inzidenz | PSR-Häufigkeit |
|---|---|---|
| HbAS (Merkmal) | Etwa 8 % | Niedrig |
| HbSS | 0,4 % | Etwa 3 % |
| HbSC | 0,2 % | Etwa 33 % |
In einer jamaikanischen Kohortenstudie betrug die Prävalenz der PSR bis zum Alter von 20,5 Jahren 43 % bei HbSC und 14 % bei HbSS. Die jährliche Inzidenz betrug 2,5 % bei HbSC und 0,5 % bei HbSS, und Alter, Ausmaß der Retinopathie und Zustand des kontralateralen Auges waren mit der Progression assoziiert.
Bei HbSS sind die systemische Anämie und die Gefäßverschlusskrisen schwerwiegend, sodass die Patienten aufgrund der systemischen Symptome frühzeitig behandelt werden, während HbSC-Patienten einen relativ guten Allgemeinzustand haben, länger leben und leichter ischämische Veränderungen am Auge akkumulieren. Zudem haben HbSC-Erythrozyten eine hohe Viskosität und neigen zu Verschlüssen der kleinen Gefäße der peripheren Netzhaut.
Bei vielen Patienten bleibt die Sehkraft lange erhalten, aber das Auftreten der folgenden Symptome kann ein Zeichen für eine Glaskörper-Netzhaut-Traktion oder Netzhautablösung sein.
Sie ist gekennzeichnet durch Gefäßverschlüsse und ischämische Veränderungen vor allem in der peripheren Netzhaut.
Lachsfleck
Beschaffenheit : runde bis ovale oberflächliche Netzhautblutung. Erhaben oder flach.
Farbveränderung : anfangs rot. Durch Hämolyse der Erythrozyten verfärbt sie sich lachsfarben.
Verlauf : nach Resorption kann sie normal erscheinen oder ein irisierender Fleck zurückbleiben.
Irisierende Flecken
Ursache : Nach Resorption von Lachs-Patches Ablagerung von Hämosiderin und Makrophagen unter der Membrana limitans interna.
Aussehen : Als refraktile, glänzende Ablagerungen beobachtet.
Schwarze Sonnenausbrüche
Ursache : Migration und Proliferation des retinalen Pigmentepithels (RPE) als Reaktion auf eine Blutung.
Aussehen : Radial ausbreitende schwarze Pigmentflecken. Häufig in der peripheren Netzhaut.
Weitere NPSR-Befunde:
Die PSR wird nach Goldberg in die folgenden 5 Stadien eingeteilt 1).
| Stadium | Befund | Bemerkungen |
|---|---|---|
| I | Peripherer Arterienverschluss | Früheste Veränderung |
| II | Periphere arteriovenöse Anastomose | Erweiterung bestehender Kapillaren und Haarnadelschlingen |
| III | Neovaskularisation und fibröse Proliferation (Sea Fan) | Tritt an der hinteren Grenze des nicht perfundierten Bereichs auf |
| IV | Glaskörperblutung | Aufgrund des Bruchs des Sea Fan |
| V | Traktionsamotio retinae | Schwerstes Stadium |
Im Stadium III wird der „Sea Fan“ (Meeresfächer) als „weißer Sea Fan“ beobachtet, wenn die Neovaskularisation einen Autoinfarkt erleidet. Im Gegensatz zur diabetischen Retinopathie entstehen die Neovaskularisationen bei der PSR nicht im Zentrum, sondern in der Peripherie.
Die Kapillaren der Bindehaut (Oberfläche des weißen Auges) zeigen aufgrund der Ansammlung von Sichelzellen eine charakteristische Kommaform. Dies ist mit der Spaltlampe sichtbar und ein Hinweis auf das Vorliegen einer Sichelzellkrankheit.
Das durch die GAG→GTG-Mutation am 6. Codon der β-Kette produzierte HbS (Sichelhämoglobin) polymerisiert unter Hypoxie und verformt die roten Blutkörperchen zu Sichelzellen. Diese verformten Zellen können die kleinen Blutgefäße nicht passieren und verursachen Gefäßverschlüsse.
Die Häufigkeit von PSR ist bei Patienten mit HbSC und HbSThal (33 % bzw. 14 %) deutlich höher als bei HbSS-Patienten (3 %). Wichtig ist, dass der Schweregrad systemischer Komplikationen nicht unbedingt mit dem Risiko für Augenkomplikationen korreliert2).
Der erste Schritt ist die Erhebung der Vorgeschichte einer Sichelzellkrankheit. Die kommaförmigen Gefäße der Bindehaut sind ein diagnostischer Hinweis.
Eine Differenzialdiagnose zu den folgenden 12 Erkrankungen ist erforderlich. Eine Vorgeschichte von Sichelzellkrankheit ist für die Differenzialdiagnose nützlich, aber diese können auch gleichzeitig mit SCR auftreten.
Die OCTA kann Netzhautkapillaren nicht-invasiv darstellen und frühe ischämische Netzhautveränderungen identifizieren, die mit der FA schwer nachweisbar sind. Auch bei Kindern ohne offensichtliche strukturelle Schäden zeigt sie signifikante Veränderungen, sodass ihr Einsatz für das Frühscreening erwartet wird.
Derzeit gibt es keine spezifische Behandlung für NPSR. Regelmäßige Beobachtung ist die Grundlage, und für Patienten mit Sichelzellkrankheit wird mindestens eine vollständige Augenuntersuchung pro Jahr empfohlen.
Die Streula-Laserphotokoagulation um den Seefächer herum ist die Standardbehandlung für PSR Stadium III. Die derzeitige Standardtechnik besteht darin, den Streula-Laser um den Seefächer herum durchzuführen 3).
In einer randomisierten klinischen Studie in Jamaika zeigte die mit Streulichtkoagulation behandelte Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Verringerung des langfristigen Sehverlusts und der Häufigkeit von Glaskörperblutungen. Die Ergebnisse der Laserbehandlung sind unten aufgeführt 3).
| Bewertungskriterium | Behandlungsgruppe | Kontrollgruppe |
|---|---|---|
| Inzidenz neuer Seefächer | 34,4 % | 41,3 % |
| Langzeitsehverlust durch Glaskörperblutung | 1 % | 6,7 % |
Da Neovaskularisationen jedoch spontan zurückbilden können (Selbstinfarkt), wird die Behandlungsindikation individuell gestellt. Die Feeder-Vessel-Photokoagulation ist heute hauptsächlich von historischer Bedeutung.
Bei Komplikationen der PSR (Risiko von Glaskörperblutung und traktiver Netzhautablösung) kann die intravitreale Injektion von Anti-VEGF eine Rückbildung der Neovaskularisation bewirken. Sie kann auch in Kombination mit der Laserbehandlung eingesetzt werden.
Hydroxyharnstoff
Wirkmechanismus: Steigert die Produktion von fetalem Hämoglobin (HbF) und reduziert den Anteil von HbS.
Indikation: Präventive Wirksamkeit bei Sichelzell-Retinopathie im Kindesalter nachgewiesen.
Aktueller Stand: Weit verbreitete systemische medikamentöse Therapie.
Casgevy (2023 zugelassen)
Technologie: Verwendet CRISPR-Cas9 zur Editierung der hämatopoetischen Stammzellen des Patienten, um die HbF-Produktion zu steigern.
Zulassung: Von der FDA im Dezember 2023 zugelassen.
Vorbereitung: Myeloablative Behandlung erforderlich.
Lyfgenia (2023 zugelassen)
Technik : Modifikation hämatopoetischer Stammzellen mittels lentiviralem Vektor zur Produktion eines hämoglobin A-ähnlichen Moleküls.
Zulassung : Im Dezember 2023 von der FDA zugelassen.
Vorbereitung : Myeloablative Behandlung erforderlich.
Operationsindikationen:
Das intraoperative Management erfordert eine Optimierung der Sauerstofftherapie und Flüssigkeitszufuhr sowie eine strenge Überwachung des Augeninnendrucks. Um das Risiko einer Vorderabschnittischämie zu verringern, ist bei der Verwendung von Sklerabändern Vorsicht geboten. Eine Zusammenarbeit mit einem Hämatologen sollte vor der Operation in Betracht gezogen werden.
Bei traumatischem Hyphäma bei Afroamerikanern ist ein Test auf Sichelzell-Hämoglobinopathie erforderlich. Acetazolamid ist bei der Augeninnendruckkontrolle kontraindiziert; stattdessen wird Methazolamid verwendet. Acetazolamid kann eine systemische Azidose induzieren und die Sichelzellbildung der Erythrozyten fördern, was zu schwerwiegenden Komplikationen führen kann.
Normale rote Blutkörperchen sind flexibel und rund bis oval und können kleine Blutgefäße leicht passieren. Bei SCD-Patienten wird durch lokale Hypoxie lösliches HbS irreversibel in kristallines Hämoglobin umgewandelt, was zu starren sichelförmigen roten Blutkörperchen führt. Veränderungen der Adhäsionseigenschaften der Endothelzellen durch Hypoxie führen zu vermindertem Blutfluss und Gefäßverschluss.
Das Einfangen von Sichelzellen in den kleinen Blutgefäßen des vorderen und hinteren Augenabschnitts verursacht charakteristische Schäden.
Die Neovaskularisationen der PSR entstehen im Gegensatz zur diabetischen Retinopathie in der Peripherie, da der Verschluss durch Sichelzellen in den peripheren Kapillaren beginnt.
Im Dezember 2023 wurden zwei Gentherapien für Sichelzellkrankheit von der FDA zugelassen. Beide beinhalten die Entnahme, Modifikation und Transplantation der eigenen blutbildenden Stammzellen des Patienten nach einer myeloablativen Konditionierung.
Casgevy (Exagamglogen-Autotemcel) : Nutzt die CRISPR-Cas9-Technologie, um das BCL11A-Gen in blutbildenden Stammzellen zu editieren und die Produktion von fetalem Hämoglobin (HbF) zu reaktivieren. Es wurde als erstes CRISPR-Gentherapeutikum weltweit zugelassen. In der Phase-3-Studie CLIMB SCD-121 erreichten 97 % der Teilnehmer mit ausreichender Beobachtungszeit eine Freiheit von schweren vaso-okklusiven Krisen für mindestens 12 Monate4).
Lyfgenia (Lovotibeglogen-Autotemcel) : Verwendet einen lentiviralen Vektor, um das βT87Q-Globin-Gen einzufügen, das ein Hämoglobin-A-ähnliches Molekül (HbAT87Q) produziert.
Diese Behandlungen zielen darauf ab, die Ursache der Sichelzellkrankheit zu beheben und langfristig Augenkomplikationen einschließlich Retinopathie zu verhindern. Es bleiben jedoch Herausforderungen wie die Risiken der für die Konditionierung erforderlichen myeloablativen Chemotherapie, hohe Kosten und begrenzte Langzeitdaten zur Wirksamkeit.
Neben Casgevy wird an mehreren Ansätzen geforscht, um die HbF-Produktion zu steigern, darunter die gezielte Editierung des BCL11A-Enhancers. Auch Kombinationsstrategien aus pharmakologischer HbF-Erhöhung durch Hydroxyharnstoff und genetischer HbF-Erhöhung durch CRISPR werden untersucht.
OCTA kann Veränderungen auf Kapillarebene weniger invasiv erfassen als die Fluoreszenzangiographie. Da selbst bei Kindern ohne strukturelle Schäden signifikante Veränderungen nachweisbar sind, wird sein Einsatz als Indikator für eine frühzeitige Intervention erforscht.
Obwohl 2023 von der FDA zugelassen, erfordern beide Behandlungen hochentwickelte Einrichtungen und ein spezialisiertes Team. Eine myeloablative Konditionierung ist obligatorisch und die Kosten sind sehr hoch. Derzeit sind sie nur in spezialisierten Blutkrankheitszentren durchführbar und keine Standardbehandlung in allgemeinen augenärztlichen Praxen oder Krankenhäusern.
