Angioid Streaks (AS) sind eine Erkrankung, die aufgrund einer angeborenen Veranlagung zu einer Degeneration der elastischen Fasern im gesamten Körper führt. Auch die elastischen Fasern der Bruch-Membran degenerieren und reißen, was zu einem Fundusbild mit weißen, linearen Veränderungen führt, die strahlenförmig von der Papille ausgehen und von Pigmentablagerungen begleitet werden.
Es handelt sich um eine Bindegewebserkrankung, die auf einer Degeneration der elastischen Fasern im gesamten Körper beruht. Durch die Schwächung der Bruch-Membran kommt es zu Rissen und es treten Angioid Streaks auf. Erstmals beschrieben wurde sie 1889 von Doyne, 1892 prägte Knapp den Begriff „Angioid Streaks“.
Epidemiologisch wird die Prävalenz der PXE mit 1:25.000 bis 1:100.000 angegeben, und bei 85–100 % der PXE-Patienten treten AS auf. 2) AS treten bilateral auf und sind häufiger bei Männern.
Als Merkhilfe für die assoziierten systemischen Erkrankungen ist PEPSI bekannt.
PXE ist die häufigste assoziierte Erkrankung; das Zusammentreffen von PXE mit Angioid Streaks wird als Grönblad-Strandberg-Syndrom bezeichnet. PXE wird durch Mutationen im ABCC6-Gen verursacht und ist eine systemische Erkrankung, die Augen, Haut und das Herz-Kreislauf-System betrifft.3) In den letzten Jahren wurde die Koinzidenz mit dem Ehlers-Danlos-Syndrom neu bewertet; sie wird heute auf unter 1 % geschätzt.2)
Diagnosekriterien des japanischen Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Soziales für PXE: PXE ist seit 2015 als designierte seltene Krankheit für die Kostenübernahme durch das medizinische Versorgungssystem anerkannt.
| Diagnosekriterien | Inhalt |
|---|---|
| ① Hautveränderungen | Gelbe Flecken in Beugefalten, schlaffe Haut usw. |
| ② Hautpathologie | Degeneration der elastischen Fasern mit Verkalkung |
| ③ Fundusbefund | Vorhandensein von angioiden Streifen |
| ④Gen | ABCC6-Genmutation |
PXE (Pseudoxanthoma elasticum) ist am häufigsten, gefolgt von Morbus Paget, Sichelzellkrankheit und idiopathischen Fällen. Als Merkhilfe dient „PEPSI“ (PXE, Ehlers-Danlos, Paget, Sichelzellkrankheit, Idiopathisch). Bei PXE-Patienten zeigen 85–100% Angioid Streaks. 2)
Angioide Streifen sind in der Regel asymptomatisch und werden oft zufällig entdeckt. Häufig treten erst bei Auftreten einer CNV subjektive Symptome auf, und sie werden gelegentlich bei einer zufälligen augenärztlichen oder dermatologischen Untersuchung festgestellt.
Bei Komplikation durch eine CNV treten folgende Symptome auf:
Sobald eine CNV auftritt, ist sie oft therapieresistent und neigt zu wiederholten Rückfällen.
Mit der Spaltlampe und der Funduskopie werden folgende Befunde festgestellt.
Angioid streaks sind unregelmäßige, lineare Veränderungen, die strahlenförmig (seesternartig) von der Papille ausgehen. Meist sind die Streifen weiß mit Pigmentierung. Die Form kann flammenförmig oder seesternartig sein. In der Regel sind sie beidseitig.
Peau d’orange-Fundus ist ein für PXE charakteristischer Befund, der ein Fundusbild mit grobkörniger Pigmentierung im hinteren Pol bis zur mittleren Peripherie und gelb-weißen Flecken in der Peripherie zeigt. Zudem treten häufig peripapilläre chorioretinale Atrophie und Drusen der Papille auf.
AS allein
Peripapilläre angioid streaks: Lineare Veränderungen, die strahlenförmig (seesternartig) von der Papille ausgehen. Weiß mit Pigmentierung.
Peau d’orange-Fundus: Körnige Pigmentierung und gelb-weiße Flecken. Charakteristisch für PXE.
Peripapilläre Atrophie: Es bildet sich eine chorioretinale Atrophie um die Papille.
Symptome: In der Regel asymptomatisch. Die Sehschärfe bleibt normal.
CNV-Komplikation
Grau-weiße erhabene Läsion: Auf dem RPE bilden sich neue Blutgefäße (Typ-2-CNV, Gass Typ 2). Sie treten bevorzugt in der Makula auf und breiten sich zur Fovea hin aus.
Subretinale Blutung: Durch Ruptur der CNV kommt es zu Blutungen in der Makula. Gelegentlich begleitet von seröser Netzhautablösung oder RPE-Ablösung.
Symptome: Es treten Metamorphopsie, Zentralskotom und plötzliche Sehverschlechterung auf.
Verlauf: Die spontane Prognose ist sehr schlecht. Die Makula wird in kurzer Zeit befallen. Die Behandlung ist resistent und es kommt zu wiederholten Rezidiven.
Als Fallbericht beschrieben Mandura et al. (2021) eine 27-jährige PXE-Patientin mit beidseitigem Visus 20/20, normalem Augeninnendruck, ohne CNV und subretinale Blutung, was zeigt, dass auch bei PXE-Patienten ein Verlauf ohne CNV möglich ist. 1)
Angioid Streaks allein verursachen in der Regel keine Sehverschlechterung. Bei Läsionen, die weit von der Fovea entfernt sind, bleibt die Sehkraft normal. 1) Sehstörungen treten hauptsächlich bei gleichzeitiger CNV auf. Es ist wichtig, regelmäßig augenärztlich untersuchen zu lassen, um das Vorliegen einer CNV zu beurteilen.
Die zugrundeliegende Pathologie der Angioid Streaks ist die Verkalkung und Fragilität der Bruch-Membran, und die wichtigste assoziierte Erkrankung ist PXE. PXE wird durch Mutationen im ABCC6-Gen verursacht, wobei drei genetische Formen bekannt sind. Der autosomal-rezessive Erbgang ist am häufigsten. 3)
Die klinischen Bilder der einzelnen genetischen Formen der PXE sind nachfolgend dargestellt.
| Genetische Form | Klinisches Bild |
|---|---|
| AR-Typ (autosomal-rezessiv) | Häufigste genetische Form. Beteiligung von Augen, Haut und Herz-Kreislauf-System. |
| AD Typ 1 (autosomal-dominant) | Hautausschlag in Beugefalten, Angina pectoris, Bluthochdruck, schwere Aderhaut-Netzhaut-Entzündung |
| AD Typ 2 (autosomal-dominant) | Fleckiger Hautausschlag, leichte Netzhautdegeneration |
Die p.R1268Q-Mutation im ABCC6-Gen wurde mit einem frühen Auftreten von Angioid Streaks in Verbindung gebracht. 3)
ABCC6 kodiert für MRP6 (Multidrug Resistance-Associated Protein 6), das in Leber und Niere stark exprimiert wird, und ist an der Freisetzung von Antikalzifizierungsfaktoren (anorganisches Pyrophosphat, Fetuin A usw.) ins Blut beteiligt. Genmutationen führen zu einem Mangel an Antikalzifizierungsfaktoren und zur Kalziumablagerung im gesamten elastischen Gewebe. 4)
Bei Morbus Paget (erhöhter Knochenumsatz → erhöhte Serum-ALP) beträgt die AS-Koinzidenzrate 8–15 %. 2) Bei Sichelzellanämie sind die Mechanismen Hämoglobin S → Erythrozytenverformung → Eisenablagerung in der Bruch-Membran → Schwächung beteiligt. 2) Auch stumpfe Traumata fördern Brüche der Bruch-Membran und erhöhen das Risiko einer CNV. 2)
Die wichtigste Maßnahme ist die Verhinderung eines Bruch-Membran-Risses durch ein Trauma. Beim Sport sollte eine harte Schutzbrille getragen werden, um direkte Stöße auf das Auge zu vermeiden. Sklerakompression sollte vermieden werden, und regelmäßige augenärztliche Untersuchungen werden empfohlen, um eine CNV frühzeitig zu erkennen. 2)
Die Diagnose erfolgt hauptsächlich klinisch durch eine Fundusuntersuchung, wobei die charakteristischen, strahlenförmig von der Papille ausgehenden Streifen nachgewiesen werden.
Die wichtigsten Befunde der verschiedenen bildgebenden Untersuchungen sind im Folgenden aufgeführt.
| Untersuchung | Wichtigster Befund |
|---|---|
| FA (Fluoreszenzangiographie) | Pigmentstreifen: Window-Defekt + Gewebeanfärbung → deutliche Hyperfluoreszenz. Pigmentierte Bereiche: Hypofluoreszenz durch Blockade. CNV: klassische CNV-Befunde |
| ICGA (Indocyaningrün-Angiographie) | Pigmentstreifen in der Spätphase durch Gewebeanfärbung am deutlichsten hyperfluoreszent. Wichtige Rolle in der Differenzialdiagnose |
| OCT | Häufig flache, horizontal ausgedehnte CNV. In aktiven Phasen subretinales Fibrin, subretinale Blutung, Netzhautödem. En-face-OCT zur schichtweisen Beurteilung der Streifenläsionen nützlich 5) |
| FAF (fundusautofluoreszenz) | Erkennt ausgedehntere RPE-Schäden als andere Beobachtungsmethoden. Nützlich zur Beurteilung des Läsionsbereichs. |
Wenn man nur auf die Makulaläsionen achtet, kann man leicht eine Fehldiagnose mit altersbedingter Makuladegeneration (AMD) oder polypoidaler choroidaler Vaskulopathie (PCV) stellen. Die Beobachtung der peripapillären Region ist der Schlüssel zur Differenzierung.
Bei Verdacht auf AS ist eine Hautinspektion wichtig; bei Verdacht auf PXE sollte eine dermatologische Konsultation und Hautbiopsie in Betracht gezogen werden. Wenn PXE bestätigt ist, ist auch eine Abklärung kardiovaskulärer Anomalien unerlässlich.
Da sie meist asymptomatisch sind, werden sie oft zufällig bei regelmäßigen Augenuntersuchungen oder dermatologischen Konsultationen (bei PXE-Diagnose) entdeckt. Sie können auch bei Screening-Augenuntersuchungen von Patienten mit Morbus Paget oder Sichelzellkrankheit gefunden werden. Wenn Metamorphopsie oder Sehverschlechterung auftreten, liegt meist bereits eine CNV vor, daher ist bei Hochrisikopatienten eine regelmäßige Nachsorge auch ohne Symptome wichtig.
Bei isolierter AS (ohne CNV) ist keine spezifische Behandlung erforderlich; regelmäßige Nachkontrollen sind die Grundlage. Der Patient sollte über die Vermeidung von Traumata beraten werden. 2)
Wenn sich eine CNV zwischen Papille und Makula bildet, besteht die Tendenz, dass sie innerhalb relativ kurzer Zeit in die Makula fortschreitet. Die Prognose im natürlichen Verlauf ist sehr schlecht, und eine rasche Behandlungseinleitung ist erforderlich.
Ältere Behandlungen (begrenzte Wirksamkeit): Neovaskularisationsentfernung, Laserphotokoagulation, photodynamische Therapie (PDT) und lokale Steroidinjektionen wurden durchgeführt, aber die Behandlungsergebnisse waren begrenzt, Rezidive waren häufig, und die Fälle waren oft schwierig zu behandeln.
Aktuelle Erstlinientherapie: Intravitreale Injektion von Anti-VEGF-Medikamenten
Die Langzeitprognose zeigt eine hohe Rezidivrate, und viele Fälle erfordern über mehrere Jahre hinweg fortgesetzte Injektionen. Es gibt Berichte, dass die langfristige Sehprognose durch das Fortschreiten der Makulaatrophie begrenzt ist. 10)
PDT wurde vor der Anti-VEGF-Ära bei extrafovealer CNV durchgeführt, aber heute ist die Anti-VEGF-Monotherapie der Standard. 2)
Durch intravitreale Anti-VEGF-Injektionen (Ranibizumab, Bevacizumab, Aflibercept) wurde über eine Stabilisierung bis Verbesserung der Sehschärfe nach 12 Monaten berichtet. 7), 8), 9) Die Rezidivrate ist jedoch hoch, und es sind oft mehr Injektionen als bei der altersbedingten Makuladegeneration erforderlich. Langfristig kann eine Makulaatrophie fortschreiten, was die Sehprognose bei einigen Patienten einschränkt. 10)
Die Bruch-Membran ist eine fünfschichtige Struktur, reich an Elastin und Kollagen, die zwischen der Aderhautkapillaren und dem RPE liegt und den Transport von Stoffwechselprodukten und Nährstoffen übernimmt. 2)
Bei PXE führt eine Mutation im ABCC6-Gen zu einem Funktionsverlust von MRP6, wodurch die Sekretion von anti-kalzifizierenden Faktoren wie anorganischem Pyrophosphat und Fetuin-A aus der Leber verringert wird. Infolgedessen lagert sich Kalzium in den elastischen Geweben des gesamten Körpers ab, und die Bruch-Membran wird verkalkt, geschwächt und reißt schließlich. 4)
Durch Risse in der Bruch-Membran und Schädigungen des RPE entsteht eine Typ-2-CNV. Da eine Verdickung und Verkalkung der Bruch-Membran auch in der Plazenta der fetalen Seite beobachtet wird, wird eine metabolische Veränderung vermutet.
Die Pathologie der Angioid Streaks schreitet stufenweise voran.
Frühstadium
Verdickung der Bruch-Membran: Die Membran beginnt zu verkalken und wird dicker.
Abnahme der Pigmentgranula: Die Pigmentgranula des RPE nehmen ab.
Symptome: In diesem Stadium treten keine Symptome auf.
Fortgeschrittenes Stadium
Pigmentablösung: Das RPE löst sich teilweise ab.
Bildung von Pigmentflecken: Sie erscheinen als radiale Streifen um die Papille herum am Augenhintergrund.
Symptome: Bei alleinigen Streifen treten normalerweise keine Symptome auf.
Endstadium
CNV-Entstehung: Vom Riss aus dringt Typ-2-CNV ein (oberhalb des RPE). Tritt bevorzugt in der Makula auf und breitet sich zur Fovea hin aus.
Subretinale Blutung: Durch Ruptur der CNV kommt es zu Blutungen.
Disziforme Narbe: Schließlich bildet sich eine Narbe in der Makula, was zu einer deutlichen Sehverschlechterung führt.
Zusammenhang mit systemischen Erkrankungen: PXE wird durch Mutationen im ABCC6-Gen verursacht und führt zu fortschreitenden Schäden an elastischen Fasern in Haut, Herz-Kreislauf-System, Magen-Darm-Trakt, Plazenta und anderen Organen. Es können auch kardiovaskuläre Erkrankungen (Angina pectoris, Bluthochdruck, periphere arterielle Verschlusskrankheit, gastrointestinale Blutungen) auftreten; daher sollte neben der dermatologischen auch eine kardiologische Abklärung erwogen werden. 2)
Pathologisch zeigen sich eine ausgedehnte Verkalkung und Verdickung der Bruch-Membran. Im Bereich des Risses ist das RPE verdünnt, und fibrovaskuläres Gewebe dringt ein, was zu subretinalen Blutungen, CNV und disziformen Narben führt. 2)
AS-CNV hat im Vergleich zu AMD-CNV eine höhere Rezidivrate, und die Notwendigkeit eines aggressiveren Dosierungsschemas wird diskutiert. Langzeitergebnisse (über 5 Jahre) zeigen, dass die Sehprognose bei vielen Fällen durch das Fortschreiten der Makulaatrophie begrenzt ist, und die Entwicklung von Therapien zur Hemmung der Atrophieprogression ist eine zukünftige Herausforderung. 10)
Fortschritte in der OCTA ermöglichen die Beurteilung der Mikrostruktur der CNV, was eine verbesserte Genauigkeit bei der Therapiebewertung und Rezidiverkennung erwarten lässt. 6) Auch die schichtweise Beurteilung von Angioid-Streifen-Läsionen mittels en face OCT wurde berichtet. 5)
Für PXE aufgrund von ABCC6-Genmutationen wurden klinische Studien zur Antikalzifizierungstherapie wie anorganisches Pyrophosphat und Etidronat berichtet.
Kranenburg et al. (2018) untersuchten in einer RCT die Wirkung von Etidronat (Bisphosphonat) auf die Hemmung des Fortschreitens ektoper Kalzifikation bei PXE-Patienten. 11) Eine Verlangsamung der Progression wurde bei einem Teil der Kalzifikationen bestätigt, jedoch sind weitere Studien zur Etablierung der Wirksamkeit erforderlich.
Die Pathogenese von PXE wird an Mausmodellen (Abcc6-/-) untersucht, und Grundlagenforschung zu Gentherapie und molekularer Zieltherapie wird ebenfalls betrieben. 4)
