Estrias angioides da retina (Angioid Streaks; AS) são uma doença que causa degeneração das fibras elásticas em todo o corpo devido a uma predisposição congênita. As fibras elásticas da membrana de Bruch também degeneram e se rompem, resultando em um aspecto fundoscópico caracterizado por alterações lineares brancas com pigmentação radiando a partir do disco óptico.
É uma doença do tecido conjuntivo decorrente da degeneração das fibras elásticas sistêmicas, com fragilidade da membrana de Bruch levando a rupturas e estrias angioides. Foi relatada pela primeira vez por Doyne em 1889 e denominada “angioid streaks” por Knapp em 1892.
Epidemiologicamente, a prevalência de PXE é relatada entre 1:25.000 e 1:100.000, e 85-100% dos pacientes com PXE apresentam AS. 2) AS é bilateral e mais comum em homens.
Como forma de memorizar as doenças sistêmicas associadas, é conhecido o mnemônico PEPSI.
PXE é a doença associada mais frequente, e a condição em que a PXE é complicada por estrias angioides da retina é chamada de síndrome de Grönblad-Strandberg. A PXE é causada por mutações no gene ABCC6, sendo uma doença sistêmica que afeta três órgãos: olhos, pele e sistema cardiovascular.3) Recentemente, a taxa de associação com a síndrome de Ehlers-Danlos foi reavaliada, e acredita-se que seja inferior a 1%.2)
Critérios diagnósticos do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão para PXE: A PXE foi designada como doença intratável em 2015, tornando-se elegível para subsídio de custos médicos.
| Item de diagnóstico | Conteúdo |
|---|---|
| ①Lesões cutâneas | Manchas amareladas nas áreas de flexão, flacidez da pele, etc. |
| ②Patologia cutânea | Degeneração das fibras elásticas com calcificação |
| ③Achados fundoscópicos | Presença de estrias angioides na retina |
| ④Gene | Mutação no gene ABCC6 |
PXE (pseudoxantoma elástico) é a mais comum, seguida pela doença de Paget, anemia falciforme e idiopática. Como regra mnemônica, usa-se “PEPSI” (PXE, Ehlers-Danlos, Paget, Sickle cell, Idiopathic). Em pacientes com PXE, 85-100% apresentam estrias angioides. 2)
As estrias angioides da retina geralmente são assintomáticas e frequentemente descobertas incidentalmente. Muitas vezes não apresentam sintomas até o desenvolvimento de CNV, sendo identificadas em consultas oftalmológicas ou dermatológicas de rotina.
Quando complicadas por CNV, os seguintes sintomas aparecem:
Uma vez que a CNV se desenvolve, ela tende a ser resistente ao tratamento e a recidivar com frequência.
Os seguintes achados são observados no exame com lâmpada de fenda e no exame de fundo de olho.
Estrias angioides são alterações lineares irregulares que se estendem radialmente (em forma de estrela-do-mar) a partir do disco óptico. Geralmente, as estrias são brancas com pigmentação. A morfologia pode ser em chama ou em estrela-do-mar. Geralmente são bilaterais.
Fundo em casca de laranja (peau d’orange fundus) é um achado característico da PXE, apresentando uma imagem de fundo com pigmentação granular áspera e manchas amareladas na periferia, misturadas na região posterior e média periférica. Além disso, são frequentes a atrofia coriorretiniana peripapilar e drusas do disco óptico.
AS isolado
Estrias radiais peripapilares: alterações lineares que se estendem radialmente (em forma de estrela-do-mar) a partir do disco óptico. Brancas com pigmentação.
Fundo em casca de laranja: pigmentação granular e manchas amareladas. Característico da PXE.
Atrofia peripapilar: Forma-se atrofia coriorretiniana ao redor do disco óptico.
Sintomas: Geralmente assintomático. A acuidade visual permanece normal.
CNV associada
Lesão elevada acinzentada: Formação de neovascularização sobre o EPR (CNV tipo 2, Gass tipo 2). Ocorre frequentemente na mácula e progride em direção à fóvea.
Hemorragia sub-retiniana: Sangramento na mácula devido à ruptura da CNV. Pode estar associada a descolamento seroso da retina e descolamento do EPR.
Sintomas: Ocorrem metamorfopsia, escotoma central e diminuição abrupta da acuidade visual.
Evolução: O prognóstico natural é muito ruim. Progressão para a mácula em curto período. Resistente ao tratamento e com recorrências frequentes.
Como relato de caso, Mandura et al. (2021) descreveram uma paciente com PXE de 27 anos que apresentava acuidade visual 20/20 em ambos os olhos, pressão intraocular normal, ausência de CNV e hemorragia sub-retiniana, demonstrando que pacientes com PXE podem ter um curso sem CNV. 1)
A patologia de base das estrias angioides da retina é a calcificação e fragilização da membrana de Bruch, e a doença mais associada é a PXE. A PXE é causada por mutações no gene ABCC6, com três formas genéticas conhecidas. A herança autossômica recessiva é a mais comum. 3)
As características clínicas de cada forma genética da PXE são apresentadas abaixo.
| Forma genética | Características clínicas |
|---|---|
| AR (autossômica recessiva) | Forma genética mais comum. Afeta três órgãos: olhos, pele e sistema cardiovascular. |
| AD tipo 1 (autossômico dominante) | Erupção cutânea em flexuras, angina, hipertensão, coriorretinite grave |
| AD tipo 2 (autossômico dominante) | Erupção cutânea macular, degeneração retiniana leve |
A mutação p.R1268Q no gene ABCC6 está associada ao início precoce de estrias angioides da retina. 3)
O gene ABCC6 codifica a MRP6 (proteína 6 associada à resistência a múltiplos fármacos), altamente expressa no fígado e rins, e está envolvido na liberação de fatores anti-calcificação (como pirofosfato inorgânico e fetuína A) na corrente sanguínea. Mutações genéticas levam à deficiência desses fatores, resultando em deposição de cálcio nos tecidos elásticos do corpo. 4)
Na doença de Paget (aumento do turnover ósseo → elevação da fosfatase alcalina sérica), a taxa de associação com estrias angioides chega a 8-15%. 2) Na doença falciforme, o mecanismo envolve hemoglobina S → deformação dos glóbulos vermelhos → deposição de ferro na membrana de Bruch → fragilização. 2) Além disso, traumas contusos podem promover rupturas na membrana de Bruch, aumentando o risco de desenvolvimento de CNV. 2)
A prevenção de rupturas da membrana de Bruch causadas por trauma é fundamental. Durante a prática esportiva, use protetores oculares rígidos e evite impactos diretos nos olhos. Recomenda-se evitar compressão escleral e realizar consultas oftalmológicas regulares para detecção precoce de CNV. 2)
O diagnóstico é principalmente clínico, baseado no exame de fundo de olho, com a identificação de estrias características que se irradiam da região peripapilar.
Os principais achados de vários exames de imagem são mostrados abaixo.
| Exame | Principais achados |
|---|---|
| FA (Angiografia fluoresceínica) | Áreas de estrias: defeito em janela + impregnação tecidual → hiperfluorescência nítida. Áreas de pigmentação: hipofluorescência por bloqueio. CNV: achados de CNV clássica |
| ICGA (Angiografia com indocianina verde) | As estrias são mais nítidas na fase tardia devido à hiperfluorescência por impregnação tecidual. Papel importante no diagnóstico diferencial |
| OCT | Muitos casos apresentam CNV plana com extensão lateral. Em fases ativas: fibrina sub-retiniana, hemorragia sub-retiniana e edema retiniano. A avaliação em camadas das estrias com OCT en face é útil 5) |
| FAF (autofluorescência de fundo) | Detecta danos mais extensos do EPR do que outros métodos de observação. Útil para avaliar a extensão da lesão. |
Se a atenção for focada apenas nas lesões maculares, é fácil confundir com degeneração macular relacionada à idade (DMRI) ou polipose coroidal vascular (PCV). A observação da região peripapilar é a chave para o diagnóstico diferencial.
Quando se suspeita de AS, é importante realizar a inspeção da pele; se houver suspeita de associação com PXE, deve-se consultar um dermatologista e considerar a biópsia de pele. Se o PXE for confirmado, a investigação de anormalidades cardiovasculares também é essencial.
Na maioria dos casos, são assintomáticas, sendo descobertas incidentalmente em exames oftalmológicos de rotina ou em consultas dermatológicas (no momento do diagnóstico de PXE). Também podem ser detectadas em exames oftalmológicos de triagem em pacientes com doença de Paget ou anemia falciforme. Quando surgem metamorfopsia ou diminuição da acuidade visual, geralmente já há CNV associada; portanto, em pacientes de alto risco, consultas regulares são importantes mesmo na ausência de sintomas.
Para AS isolado (sem CNV), nenhum tratamento específico é necessário, sendo o acompanhamento regular a base. Realizar aconselhamento ao paciente sobre prevenção de trauma. 2)
Quando a CNV se forma entre a papila e a mácula, tende a progredir para a região macular em um período relativamente curto. O prognóstico no curso natural é muito ruim, sendo necessário iniciar o tratamento rapidamente.
Tratamentos antigos (eficácia limitada): Remoção de neovasos, fotocoagulação a laser, terapia fotodinâmica (PDT) e administração local de esteroides foram realizados, mas a eficácia foi limitada, com muitas recidivas e dificuldades.
Primeira linha atual: Injeção intravítrea de anti-VEGF
O prognóstico a longo prazo apresenta alta taxa de recorrência, sendo necessária a continuação das injeções por vários anos em muitos casos. Há relatos de que o prognóstico visual a longo prazo é limitado devido à progressão da atrofia macular. 10)
A PDT foi realizada para CNV extrafoveal antes da era anti-VEGF, mas atualmente o tratamento isolado com anti-VEGF é o padrão. 2)
A injeção intravítrea de anti-VEGF (ranibizumabe, bevacizumabe, aflibercepte) demonstrou estabilização ou melhora da visão em 12 meses. 7), 8), 9) No entanto, a taxa de recorrência é alta, e muitas vezes são necessárias mais injeções adicionais do que na degeneração macular relacionada à idade. A longo prazo, a atrofia macular pode progredir, limitando o prognóstico visual em alguns casos. 10)
A membrana de Bruch possui uma estrutura de 5 camadas rica em elastina e colágeno, localizada entre a coriocapilar e o EPR, sendo responsável pelo transporte de metabólitos e nutrientes. 2)
Na PXE, mutações no gene ABCC6 causam deficiência funcional da MRP6, reduzindo a secreção hepática de fatores anti-calcificação como pirofosfato inorgânico e fetuína A. Como resultado, ocorre deposição de cálcio nos tecidos elásticos do corpo, levando à calcificação, fragilização e ruptura da membrana de Bruch. 4)
Através das áreas de ruptura da membrana de Bruch e dano ao EPR, desenvolve-se a CNV tipo 2. O espessamento e a calcificação da membrana de Bruch também são observados na placenta fetal, sugerindo alterações metabólicas.
A patologia das estrias angioides progride em estágios.
Inicial
Espessamento da membrana de Bruch: A calcificação começa e a membrana se torna mais espessa.
Redução dos grânulos de pigmento: Os grânulos de pigmento do EPR diminuem.
Sintomas: Nesta fase, é assintomático.
Fase avançada
Descolamento do pigmento: O EPR descola-se parcialmente.
Formação de estrias pigmentadas: Aparecem no fundo do olho como estrias radiais a partir da papila.
Sintomas: Apenas as estrias geralmente são assintomáticas.
Fase terminal
Ocorrência de CNV: A CNV tipo 2 invade através da ruptura (acima do EPR). Ocorre frequentemente na mácula e progride em direção à fóvea.
Hemorragia sub-retiniana: O sangramento ocorre devido à ruptura da CNV.
Cicatriz disciforme: Finalmente, uma cicatriz se forma na mácula, resultando em diminuição significativa da acuidade visual.
Relação com doenças sistêmicas: A PXE é causada por mutações no gene ABCC6, levando a danos progressivos nas fibras elásticas em todo o corpo, incluindo pele, sistema cardiovascular, trato gastrointestinal e placenta. Pode estar associada a doenças cardiovasculares (angina, hipertensão, doença arterial periférica, hemorragia gastrointestinal), sendo recomendada avaliação por dermatologia e cardiologia. 2)
Patologicamente, observa-se calcificação e espessamento extensos da membrana de Bruch. Nas áreas de ruptura, o EPR torna-se fino e o tecido fibrovascular invade, formando hemorragia sub-retiniana, CNV e cicatriz disciforme. 2)
A AS-CNV apresenta maior taxa de recorrência em comparação com a AMD-CNV, e discute-se a necessidade de um regime de administração mais agressivo. Em resultados de longo prazo (mais de 5 anos), muitos casos apresentam prognóstico visual limitado devido à progressão da atrofia macular, e o desenvolvimento de tratamentos para inibir a progressão da atrofia é um desafio futuro. 10)
Os avanços da OCTA permitiram a avaliação da microestrutura da CNV, e espera-se que melhorem a precisão na avaliação da resposta ao tratamento e na detecção de recorrência. 6) A avaliação estratificada de lesões de estrias angioides usando OCT en face também foi relatada. 5)
Ensaios clínicos de tratamento anti-calcificação (como reposição de pirofosfato inorgânico e etidronato) foram relatados para PXE causada por mutação no gene ABCC6.
Kranenburg et al. (2018) avaliaram em um RCT o efeito do etidronato (bisfosfonato) na inibição da progressão da calcificação ectópica em pacientes com PXE. 11) Foi observada inibição da progressão em parte das calcificações, mas são necessários mais estudos para estabelecer a eficácia.
A análise da patogênese da PXE em modelos de camundongos (Abcc6-/-) está avançando, e pesquisas básicas sobre terapia gênica e terapia alvo molecular também estão sendo desenvolvidas. 4)
