Angioid Streaks (AS) adalah penyakit yang disebabkan oleh degenerasi serat elastis di seluruh tubuh akibat faktor bawaan. Degenerasi serat elastis membran Bruch menyebabkan robekan, menghasilkan gambaran fundus berupa garis putih dengan pigmentasi radial dari diskus optikus.
Penyakit jaringan ikat akibat degenerasi serat elastis sistemik, menyebabkan kerapuhan membran Bruch sehingga terjadi robekan dan muncul angioid streaks. Pertama kali dilaporkan oleh Doyne pada tahun 1889, dan dinamai “angioid streaks” oleh Knapp pada tahun 1892.
Secara epidemiologis, prevalensi PXE dilaporkan 1:25.000 hingga 1:100.000, dan 85–100% pasien PXE mengalami AS. 2) AS terjadi bilateral dan lebih sering pada pria.
Sebagai cara mengingat penyakit sistemik terkait, dikenal PEPSI.
PXE adalah penyakit terkait yang paling sering terjadi, dan kondisi di mana angioid streaks retina menyertai PXE disebut sindrom Grönblad-Strandberg. PXE disebabkan oleh mutasi gen ABCC6 dan merupakan penyakit sistemik yang melibatkan tiga organ: mata, kulit, dan sistem kardiovaskular.3) Dalam beberapa tahun terakhir, angka komorbiditas dengan sindrom Ehlers-Danlos telah dievaluasi ulang dan diperkirakan kurang dari 1%.2)
Kriteria Diagnosis PXE Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja, dan Kesejahteraan Jepang: PXE ditetapkan sebagai penyakit langka yang ditunjuk pada tahun 2015 dan menjadi subjek subsidi biaya medis.
| Item diagnostik | Deskripsi |
|---|---|
| ①Lesi kulit | Bercak kuning di area fleksural, kulit kendur, dll. |
| ②Patologi kulit | Degenerasi serat elastis dengan kalsifikasi |
| ③Temuan fundus | Adanya striae angioid retina |
| ④Gen | Mutasi gen ABCC6 |
PXE (Pseudoxanthoma elasticum) adalah yang paling sering, diikuti oleh penyakit Paget, anemia sel sabit, dan idiopatik. Sebagai cara mengingat, digunakan akronim “PEPSI” (PXE, Ehlers-Danlos, Paget, Sickle cell, Idiopathic). Pada pasien PXE, 85–100% ditemukan angioid streaks retina. 2)
Striae angioid retina biasanya asimtomatik dan sering ditemukan secara tidak sengaja. Seringkali tidak disertai gejala subjektif sampai terjadi CNV, dan dapat terdeteksi saat kunjungan mata atau kulit yang tidak disengaja.
Jika disertai CNV, gejala berikut akan muncul:
Setelah CNV terbentuk, seringkali resisten terhadap pengobatan dan sering kambuh.
Pemeriksaan dengan slit-lamp dan funduskopi menunjukkan temuan berikut.
Angioid streaks adalah perubahan linier tidak teratur yang memancar dari sekitar diskus optikus (seperti bintang laut). Biasanya, streak berwarna putih dengan pigmentasi. Bentuknya bisa seperti api atau bintang laut. Biasanya bilateral.
Peau d’orange fundus adalah temuan khas pada PXE, berupa gambaran fundus dengan pigmentasi granular kasar di kutub posterior hingga daerah perantara, bercampur dengan bintik-bintik putih kekuningan di perifer. Selain itu, sering disertai atrofi koroid retina peripapiler dan drusen diskus optikus.
AS saja
Angioid streaks peripapiler: perubahan linier yang memancar dari diskus optikus (seperti bintang laut). Berwarna putih dengan pigmentasi.
Peau d’orange fundus: pigmentasi granular dan bintik-bintik putih kekuningan. Khas untuk PXE.
Atrofi peripapiler: Atrofi korioretinal terbentuk di sekitar papil saraf optik.
Gejala: Biasanya tanpa gejala. Ketajaman penglihatan tetap normal.
Disertai CNV
Lesi meninggi keabu-abuan: Neovaskularisasi terbentuk di atas RPE (CNV tipe 2, Gass tipe 2). Sering terjadi di makula dan meluas ke arah fovea.
Perdarahan subretina: Perdarahan di makula akibat pecahnya CNV. Dapat disertai ablasi retina serosa dan ablasi RPE.
Gejala: Muncul metamorfopsia, skotoma sentral, dan penurunan tajam penglihatan yang akut.
Perjalanan: Prognosis alami sangat buruk. Meluas ke makula dalam waktu singkat. Resisten terhadap pengobatan dan sering kambuh.
Sebagai laporan kasus, pada pasien PXE wanita berusia 27 tahun yang dilaporkan oleh Mandura dkk. (2021), ditemukan tajam penglihatan 20/20 pada kedua mata, tekanan intraokular normal, tanpa CNV dan perdarahan subretina, menunjukkan bahwa pada pasien PXE juga terdapat perjalanan tanpa CNV. 1)
Patofisiologi dasar striae angioid retina adalah kalsifikasi dan kerapuhan membran Bruch, dengan penyakit terkait terkuat adalah PXE. PXE disebabkan oleh mutasi gen ABCC6 dan dikenal tiga tipe genetik. Pewarisan autosomal resesif adalah yang paling umum. 3)
Gambaran klinis masing-masing tipe genetik PXE ditunjukkan di bawah ini.
| Tipe Genetik | Gambaran Klinis |
|---|---|
| AR (Autosomal Resesif) | Tipe genetik paling umum. Lesi pada tiga organ: mata, kulit, dan sistem kardiovaskular. |
| AD tipe 1 (autosomal dominan) | Ruam pada lipatan kulit, angina, hipertensi, koroidoretinitis berat |
| AD tipe 2 (autosomal dominan) | Ruam makula, degenerasi retina ringan |
Mutasi p.R1268Q pada gen ABCC6 dilaporkan terkait dengan onset dini angioid streaks. 3)
ABCC6 mengkode MRP6 (multidrug resistance-associated protein 6) yang diekspresikan tinggi di hati dan ginjal, dan berperan dalam pelepasan faktor anti-kalsifikasi (pirofosfat anorganik, fetuin A, dll.) ke dalam darah. Mutasi gen menyebabkan defisiensi faktor anti-kalsifikasi, sehingga kalsium mengendap di jaringan elastis seluruh tubuh. 4)
Pada penyakit Paget (peningkatan pergantian tulang → peningkatan ALP serum), angka kejadian AS mencapai 8–15%. 2) Pada anemia sel sabit, mekanisme yang terlibat adalah hemoglobin S → deformasi eritrosit → deposisi besi pada membran Bruch → pelemahan. 2) Selain itu, trauma tumpul mempercepat robekan membran Bruch dan meningkatkan risiko CNV. 2)
Yang terpenting adalah mencegah robekan membran Bruch akibat trauma. Saat berolahraga, kenakan pelindung mata kaku dan hindari benturan langsung pada mata. Disarankan untuk menghindari tekanan pada sklera dan berusaha mendeteksi CNV sejak dini melalui kunjungan mata secara teratur. 2)
Diagnosis terutama didasarkan pada pemeriksaan fundus secara klinis, dengan identifikasi garis-garis karakteristik yang memancar dari sekitar diskus optikus.
Temuan utama dari berbagai pemeriksaan pencitraan ditunjukkan di bawah ini.
| Pemeriksaan | Temuan utama |
|---|---|
| FA (Fluorescein Angiography) | Area striae pigmen: window defect + pewarnaan jaringan → hiperfluoresensi jelas. Area deposit pigmen: hipofluoresensi akibat blokade. CNV: temuan CNV klasik |
| ICGA (Indocyanine Green Angiography) | Area striae pigmen paling jelas pada fase akhir dengan hiperfluoresensi akibat pewarnaan jaringan. Berperan penting dalam diagnosis banding |
| OCT | Banyak kasus menunjukkan CNV datar yang meluas secara horizontal. Pada fase aktif, terdapat fibrin subretina, perdarahan subretina, dan edema retina. Evaluasi berlapis lesi striae dengan en face OCT berguna 5) |
| FAF (fluoresensi auto-fundus) | Mendeteksi gangguan RPE yang lebih luas dibandingkan metode observasi lainnya. Berguna untuk mengevaluasi luas lesi. |
Jika hanya memperhatikan lesi makula, mudah salah diagnosis sebagai degenerasi makula terkait usia (AMD) atau polipoidal koroidal vaskulopati (PCV). Observasi area peripapiler menjadi kunci diagnosis banding.
Jika dicurigai AS, pemeriksaan visual kulit sangat penting; jika dicurigai PXE, konsultasikan ke dokter kulit dan pertimbangkan biopsi kulit. Jika PXE terkonfirmasi, evaluasi kelainan kardiovaskular juga diperlukan.
Kebanyakan tanpa gejala, sehingga sering ditemukan secara tidak sengaja saat pemeriksaan mata rutin atau kunjungan ke dokter kulit (saat diagnosis PXE). Kadang terdeteksi saat skrining mata pada pasien penyakit Paget atau penyakit sel sabit. Jika muncul metamorfopsia atau penurunan penglihatan, biasanya sudah disertai CNV, sehingga pasien berisiko tinggi perlu kontrol rutin meskipun tanpa gejala.
AS saja (tanpa CNV) tidak memerlukan terapi khusus; pemantauan rutin adalah dasar. Berikan konseling kepada pasien untuk menghindari trauma. 2)
Jika CNV terbentuk di antara papil dan makula, cenderung berkembang ke makula dalam waktu yang relatif singkat. Prognosis alami sangat buruk, sehingga diperlukan pengobatan segera.
Terapi lama (efek terbatas): Ektasi pembuluh darah baru, fotokoagulasi laser, terapi fotodinamik (PDT), dan pemberian steroid lokal telah dilakukan, tetapi efek terapi terbatas dan sering kambuh, sehingga seringkali sulit.
Pilihan pertama saat ini: Injeksi intravitreal anti-VEGF
Prognosis jangka panjang menunjukkan angka kekambuhan tinggi, dan banyak kasus memerlukan injeksi berkelanjutan selama beberapa tahun. Dilaporkan bahwa prognosis visus jangka panjang terbatas akibat progresi atrofi makula. 10)
PDT dilakukan pada CNV ekstrafoveal sebelum era anti-VEGF, namun saat ini terapi anti-VEGF tunggal menjadi arus utama. 2)
Injeksi intravitreal anti-VEGF (ranibizumab, bevacizumab, aflibercept) dilaporkan dapat menstabilkan atau memperbaiki penglihatan dalam 12 bulan. 7), 8), 9) Namun, angka kekambuhan tinggi dan seringkali diperlukan suntikan tambahan lebih banyak dibandingkan degenerasi makula terkait usia. Dalam jangka panjang, atrofi makula dapat berkembang dan prognosis penglihatan menjadi terbatas pada beberapa kasus. 10)
Membran Bruch adalah struktur 5 lapis yang kaya akan elastin dan kolagen, terletak antara kapiler koroid dan RPE, berfungsi dalam transportasi metabolit dan nutrisi. 2)
Pada PXE, mutasi gen ABCC6 menyebabkan defisiensi fungsi MRP6, sehingga sekresi faktor anti-kalsifikasi seperti pirofosfat anorganik dan fetuin-A dari hati menurun. Akibatnya, kalsium mengendap di jaringan elastis seluruh tubuh, dan membran Bruch mengalami kalsifikasi, melemah, hingga robek. 4)
Melalui celah membran Bruch dan area kerusakan RPE, terjadi CNV tipe 2. Penebalan dan kalsifikasi membran Bruch juga ditemukan di plasenta janin, sehingga diduga merupakan perubahan metabolik.
Patologi angioid streaks berkembang secara bertahap.
Awal
Penebalan membran Bruch: Membran mulai menebal karena kalsifikasi.
Penurunan granula pigmen: Granula pigmen pada RPE berkurang.
Gejala: Pada tahap ini tidak ada gejala.
Tahap Lanjut
Ablasi pigmen: RPE terlepas sebagian.
Pembentukan bercak pigmen: Muncul sebagai garis-garis radial dari sekitar papil di fundus.
Gejala: Garis-garis saja biasanya tidak bergejala.
Tahap Akhir
Pembentukan CNV: CNV tipe 2 masuk melalui robekan (di atas RPE). Sering terjadi di makula dan meluas ke arah fovea.
Perdarahan subretina: Perdarahan terjadi akibat pecahnya CNV.
Jaringan parut diskoid: Akhirnya terbentuk jaringan parut di makula. Menyebabkan penurunan tajam penglihatan yang signifikan.
Hubungan dengan penyakit sistemik: PXE disebabkan oleh mutasi gen ABCC6 yang menyebabkan kerusakan progresif pada serat elastis di seluruh tubuh, termasuk kulit, sistem kardiovaskular, saluran pencernaan, dan plasenta. Dapat disertai penyakit kardiovaskular (angina, hipertensi, penyakit arteri perifer, perdarahan saluran cerna), sehingga selain konsultasi ke dokter kulit, perlu dipertimbangkan pemeriksaan di bagian kardiologi. 2)
Secara patologis, ditemukan kalsifikasi dan penebalan membran Bruch yang luas. Pada area robekan, RPE menipis dan jaringan fibrovaskular masuk, membentuk perdarahan subretina, CNV, dan jaringan parut diskoid. 2)
AS-CNV memiliki tingkat kekambuhan yang lebih tinggi dibandingkan AMD-CNV, sehingga perlunya rejimen pemberian yang lebih agresif sedang diperdebatkan. Pada hasil jangka panjang (>5 tahun), banyak kasus yang prognosis penglihatannya terbatas akibat perkembangan atrofi makula, sehingga pengembangan terapi untuk menghambat perkembangan atrofi menjadi tantangan di masa depan. 10)
Kemajuan OCTA memungkinkan evaluasi struktur mikro CNV, yang diharapkan dapat meningkatkan akurasi penilaian efek terapi dan deteksi kekambuhan. 6) Evaluasi berlapis lesi stria angioid menggunakan en face OCT juga telah dilaporkan. 5)
Untuk PXE akibat mutasi gen ABCC6, uji klinis terapi anti-kalsifikasi seperti suplementasi pirofosfat anorganik dan etidronat telah dilaporkan.
Kranenburg dkk. (2018) menguji efek etidronat (bifosfonat) dalam menghambat perkembangan kalsifikasi ektopik pada pasien PXE melalui RCT. 11) Penghambatan perkembangan pada sebagian kalsifikasi telah dikonfirmasi, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan efektivitasnya.
Analisis patofisiologi PXE menggunakan model tikus (Abcc6-/-) terus berkembang, dan penelitian dasar terapi gen serta terapi target molekuler juga sedang dilakukan. 4)
