Sindrom Ehlers-Danlos (Ehlers-Danlos syndrome: EDS) adalah kelompok penyakit di mana jaringan ikat menjadi rapuh akibat kelainan gen pada gen struktural kolagen atau enzim metabolismenya. Dinamai dari Ehlers yang melaporkan lesi kulit dan sendi pada tahun 1901, dan Danlos yang melaporkan pseudotumor subkutan pada tahun 1908.
Perkiraan prevalensi adalah 1 dari 5.000 orang. Tidak ada perbedaan jenis kelamin atau etnis. Pada Simposium Internasional Sindrom Ehlers-Danlos tahun 2017, ditetapkan 13 subtipe 1). Subtipe utama dan gen terkait ditunjukkan di bawah ini.
Subtipe
Gen Penyebab
Pola Pewarisan
Tipe klasik (cEDS)
COL5A1/A2
AD
Tipe hipermobilitas (hEDS)
Tidak diketahui
AD
Tipe vaskular (vEDS)
COL3A1
AD
Selain itu, terdapat banyak subtipe seperti sindrom kornea rapuh (BCS: ZNF469/PRDM5), tipe kyphoscoliotic (kEDS: PLOD1), dan tipe klasik-like (clEDS: TNXB)1).
Penting untuk membedakan EDS dari sindrom Marfan, osteogenesis imperfekta, cutis laxa, pseudoxanthoma elasticum, dan sindrom Loeys-Dietz.
QAda berapa jenis EDS?
A
Menurut klasifikasi internasional tahun 2017, EDS diklasifikasikan menjadi 13 subtipe1). Subtipe utama adalah tipe klasik, hipermobilitas, dan vaskular. Yang penting secara oftalmologis adalah sindrom kornea rapuh (BCS) dan tipe kyphoscoliotic (kEDS), yang masing-masing membawa risiko ruptur kornea atau ruptur bola mata.
Pasien mungkin mengeluh mata kering, penurunan ketajaman penglihatan, kesulitan memfokuskan penglihatan dekat, diplopia binokular, dan sakit kepala. Pada EDS tipe vaskular, gangguan penglihatan sementara dan sindrom Horner akibat diseksi arteri karotis dapat muncul sebagai kelainan penglihatan baru.
Miopia Tinggi: Ditemukan pada 25,3% kasus. Terutama miopia aksial.
Ablasio Retina: Sering terjadi pada tipe okular-skoliostik. Dapat disertai likuifikasi vitreus.
Dislokasi Lensa: Tidak seumum pada sindrom Marfan tetapi telah dilaporkan.
Juga dilaporkan sulkus infraorbital (29,3%), hipertelorisme (8%), strabismus (8%), dan pemendekan waktu pecah lapisan air mata (7%). Terdapat laporan kasus konjungtivokhalasis yang nyata. Insufisiensi konvergensi adalah temuan yang relatif sering.
Temuan Sistemik
Kulit yang sangat elastis, rapuh, dan jaringan parut atrofi adalah ciri khasnya. Hipermobilitas sendi bervariasi tingkatnya pada setiap subtipe. Pada tipe vaskular, terjadi komplikasi serius seperti diseksi arteri, aneurisma, dan ruptur usus.
Seorang wanita Kolombia berusia 46 tahun membutuhkan waktu 40 tahun untuk didiagnosis dengan EDS tipe miopati. Ia mengalami mata kering, glaukoma, dan secara sistemik mengalami mudah patah tulang, dislokasi sendi temporomandibular, dan kifoskoliosis 1).
QApakah EDS dapat menyebabkan kebutaan?
A
Pada sindrom kornea rapuh (BCS), ruptur kornea dapat terjadi bahkan dengan trauma ringan, sehingga berisiko kehilangan penglihatan. Pada tipe skoliotik okular, kelemahan sklera dapat menyebabkan ruptur bola mata. Ablasi retina terkait miopia tinggi juga menyebabkan penurunan penglihatan. Diagnosis dini dan pencegahan cedera mata yang tepat sangat penting.
EDS disebabkan oleh kelainan pada gen yang terlibat dalam struktur dan modifikasi kolagen. Terutama kolagen tipe I, III, dan V. Kolagen tipe V adalah protein jaringan ikat yang paling melimpah di kornea bersama dengan kolagen tipe I, dan haploinsufisiensi COL5A1 mengganggu pembentukan fibril heterotipe I/V 1).
Gen penyebab setiap subtipe berbeda. Pada tipe klasik: COL5A1/COL5A2; tipe vaskular: COL3A1; tipe skoliotik okular: PLOD1 (defisiensi lisin hidroksilase); BCS: ZNF469/PRDM5 1). Tipe klasik-like disebabkan oleh delesi TNXB (protein tenascin-X).
Memiliki kerabat derajat pertama dengan EDS adalah faktor risiko terbesar. Pola pewarisan bervariasi menurut subtipe: autosomal dominan (AD) dan autosomal resesif (AR). Kasus sporadis disebabkan oleh mutasi baru.
Kriteria diagnosis klinis khusus telah ditetapkan untuk setiap subtipe. Pada tipe klasik, diperlukan kulit hiperelastis, jaringan parut atrofi, dan hipermobilitas sendi. Pada BCS, penipisan kornea (dengan keratokonus atau keratoglobus) merupakan kriteria utama.
Skor Beighton menilai 5 jenis 9 item: dorsofleksi jari kelingking, fleksi ibu jari ke lengan bawah, hiperekstensi siku dan lutut, serta fleksi batang tubuh ke depan. Titik potong yang disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin dapat digunakan.
Diagnosis molekuler direkomendasikan untuk semua kasus. Tes DNA menggunakan sekuensing generasi berikutnya (NGS) digunakan 1). Pada tipe okuloskoliotik, peningkatan rasio deoksipiridinolin terhadap piridinolin dalam urin mencerminkan penurunan aktivitas enzim lisin hidroksilase. Pada BCS, rasio ini normal.
Sindrom Stickler (kelainan vitreoretinal, gangguan pendengaran sensorineural) dan kulit kendur (kulit mengendur, penyembuhan luka normal) juga termasuk dalam diagnosis banding.
Tidak ada pengobatan kuratif untuk EDS. Pengobatan berfokus pada terapi simtomatik, dengan manajemen oleh tim multidisiplin dan konseling genetik1). Semua pasien harus menjalani pemeriksaan mata lengkap.
Untuk ablasi retina, dilakukan reposisi retina atau vitrektomi. Pada tipe okular-globosa, pertimbangkan kerapuhan bola mata dan tentukan indikasi operasi di bawah pengamatan yang cermat. Ada kasus yang memerlukan blefaroplasti atau operasi strabismus. Jika terjadi perforasi kornea, diperlukan perekat jaringan atau transplantasi kornea struktural.
QApakah operasi mata aman untuk pasien EDS?
A
Operasi itu sendiri mungkin dilakukan, tetapi diketahui memiliki tingkat komplikasi yang lebih tinggi dari biasanya. Karena kerapuhan kulit, ada risiko dehiscensi jahitan dan peningkatan jaringan parut, dan sebaiknya diagnosis EDS diketahui sebelum operasi. Dalam beberapa kasus, operasi dapat dihindari dengan menggunakan kacamata pelindung untuk mencegah cedera, jadi konsultasikan dengan dokter mata Anda.
Pada pengamatan mikroskop elektron EDS, terlihat destruksi fibril kolagen, memberikan penampilan khas yang disebut “bunga kolagen”.
Pada tipe klasik, mutasi COL5A1/COL5A2 menyebabkan kelainan kolagen tipe V, juga mengganggu perakitan kolagen tipe I dan III1). Kolagen tipe V, meskipun komponen minor, tersebar luas di jaringan yang mengandung kolagen tipe I (kulit, tendon, ligamen, kornea, sklera). Disregulasi dalam pembentukan fibril heterotipik I/V dianggap sebagai dasar penipisan kornea dan kelopak mata kendur2).
Pada EDS klasik (tipe I/II), terdapat gangguan sintesis kolagen tipe V akibat mutasi COL5A1/COL5A2. Kolagen tipe V terintegrasi ke dalam fibril kolagen tipe I di kornea dan sklera. Pada pasien EDS, telah dilaporkan kelopak mata atas kendur, penurunan total kolagen tipe V, dan penurunan ketebalan kornea2). Kelainan interaksi kolagen tipe I/V secara hipotetis diajukan sebagai patofisiologi sindrom kelopak mata kendur (FES) 3).
Keratokonus yang terkait dengan EDS mencerminkan peningkatan degradasi kolagen kornea. Pada keratokonus, telah ditunjukkan peningkatan aktivitas matrix metalloproteinase (MMP) dan penurunan inhibitor jaringan (TIMP) 4). EDS, sebagai penyakit jaringan ikat yang terkait dengan kolagen abnormal dan hiperelastisitas, dianggap sebagai faktor risiko keratokonus4).
EDS vaskular (vEDS): Kelainan kolagen tipe III akibat mutasi COL3A1 menyebabkan kelemahan dinding arteri dan usus. Terdapat risiko kematian mendadak akibat ruptur arteri pada usia 30-40 tahun. Secara oftalmologis, dapat terjadi fistula karotis-kavernosus atau perdarahan subretina.
Sindrom kornea rapuh (BCS): Mutasi ZNF469/PRDM5 menyebabkan gangguan ekspresi komponen matriks ekstraseluler 1). Terjadi penipisan kornea yang signifikan, menyebabkan keratokonus atau kornea globosa, dan ruptur bola mata dapat terjadi dengan trauma ringan.
EDS kyphoscoliotic (kEDS): Disebabkan oleh defisiensi enzim lisin hidroksilase akibat mutasi PLOD1. Kerapuhan sklera menyebabkan ruptur bola mata, dislokasi lensa, dan ablasi retina.
Klasifikasi internasional tahun 2017 menetapkan 13 subtipe 1), memungkinkan klasifikasi subtipe yang presisi berdasarkan diagnosis molekuler. Dengan meluasnya sekuensing generasi berikutnya, pemahaman tentang dasar genetik kasus yang sebelumnya tidak terklasifikasi semakin berkembang.
Pada EDS hipermobilitas (hEDS), telah ditunjukkan peningkatan transisi fibroblas ke miofibroblas (FMT) pada fibroblas. Perubahan ini, yang dimediasi oleh sinyal αVβ3 integrin-ILK-Snail1/Slug, diperhatikan sebagai kelainan remodeling jaringan ikat.
Dengan kemajuan teknologi topografi dan tomografi kornea, deteksi dini ektasia kornea laten pada pasien EDS menjadi mungkin 4). Analisis bentuk kornea secara teratur direkomendasikan untuk pasien EDS.
Gen penyebab hEDS hingga saat ini belum teridentifikasi. Pembangunan bukti untuk manajemen nyeri kronis juga merupakan tantangan penting 1). Di bidang oftalmologi, diperlukan penjelasan hubungan kausal antara kelopak mata kendur dan kelainan kolagen tipe V 2), pengembangan metode penguatan kornea pada BCS, serta peningkatan keamanan operasi mata pada pasien EDS.
Fajardo-Jiménez MJ, Tejada-Moreno JA, Mejía-García A, et al. Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities. Genes. 2022;13(11):2118.
Salinas CM, et al. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):1-9.
