에를러스-단로스 증후군(EDS)은 콜라겐 구조 유전자나 그 대사 효소의 유전자 이상으로 결합조직이 취약해지는 질환군입니다. 1901년 Ehlers가 피부 및 관절 병변을 보고하고, 1908년 Danlos가 피하 가성종양을 보고한 데서 이름이 유래했습니다.
추정 유병률은 5,000명당 1명입니다. 성별이나 인종에 따른 차이는 없습니다. 2017년 에를러스-단로스 증후군 국제 심포지엄에서 13가지 아형이 정해졌습니다1). 주요 아형과 관련 유전자는 아래와 같습니다.
| 아형 | 책임 유전자 | 유전 양식 |
|---|---|---|
| 고전형 (cEDS) | COL5A1/A2 | AD |
| 과운동형 (hEDS) | 알 수 없음 | AD |
| 혈관형 (vEDS) | COL3A1 | AD |
이 외에도 취약각막증후군(BCS: ZNF469/PRDM5), 척추후측만형(kEDS: PLOD1), 고전유사형(clEDS: TNXB) 등 많은 아형이 존재합니다1).
EDS를 마르팡 증후군, 골형성부전증, 피부이완증, 탄력섬유성가황색종, 로이스-디츠 증후군과 구별하는 것이 중요합니다.
환자는 안구건조증, 시력 저하, 근거리 초점 맞추기 어려움, 양안 복시, 두통을 호소할 수 있습니다. 혈관형 EDS에서는 경동맥 박리로 인한 일과성 시각 장애 및 호르너 증후군이 새로운 시각 이상으로 나타날 수 있습니다.
안 소견
눈꺼풀 및 전안부 소견
청색 공막: 공막이 얇아지고 투명해져 포도막이 비쳐 보입니다. 골형성부전증과 함께 대표적인 합병증입니다.
내안각 주름: 18.6%에서 관찰됩니다. 텔레칸투스(내안각 간격 증가)를 동반할 수 있습니다.
눈꺼풀 처짐: 32%에서 보고됩니다. 이완성 눈꺼풀도 빈번하게 관찰되며, V형 콜라겐 이상과의 연관성이 제시되었습니다2)3).
각막 얇아짐: 각막 두께 측정에서 얇아짐을 보이며, 가파른 각막 곡률 및 불규칙 난시를 동반합니다.
수정체 및 후안부 소견
안와하구(29.3%), 안구격리증(8%), 사시(8%), 눈물막 파괴 시간 단축(7%) 등도 보고되었습니다. 현저한 결막 이완증의 증례 보고도 있습니다. 조절 부전은 비교적 흔한 소견입니다.
전신 소견
피부의 과신장성, 취약성, 위축성 반흔이 특징적입니다. 관절 과운동성은 각 아형에 따라 정도가 다릅니다. 혈관형에서는 동맥 박리, 동맥류, 장관 파열 등의 심각한 합병증이 나타납니다.
콜롬비아의 46세 여성은 근병증형 EDS 진단을 받기까지 40년이 걸렸습니다. 안구건조증, 녹내장을 동반하였고, 전신적으로는 골절 용이성, 턱관절 탈구, 척추후측만증을 보였습니다 1).
EDS는 콜라겐 구조 및 수식에 관여하는 유전자의 이상으로 발생합니다. 주로 I형, III형, V형 콜라겐이 관여합니다. V형 콜라겐은 I형 콜라겐과 함께 각막에 가장 풍부한 결합 조직 단백질이며, COL5A1의 반수체 불충분은 이형 I/V 원섬유 형성을 손상시킵니다 1).
각 아형의 원인 유전자는 다릅니다. 고전형은 COL5A1/COL5A2, 혈관형은 COL3A1, 안척추측만형은 PLOD1(리신 수산화효소 결핍), BCS는 ZNF469/PRDM5가 확인되었습니다 1). 고전형 유사형은 TNXB(테네이신-X 단백질) 결실에 의한 것입니다.
일차 친족에 EDS 환자가 있는 것이 가장 큰 위험 인자입니다. 유전 양식은 아형에 따라 상염색체 우성(AD)과 상염색체 열성(AR)이 있습니다. 산발적 사례는 새로운 돌연변이에 의한 것입니다.
각 아형에 고유한 임상 진단 기준이 설정되어 있습니다. 고전형에서는 피부 과신장성, 위축성 반흔 및 관절 과운동성이 필요합니다. BCS에서는 각막 얇아짐(원추각막 또는 구형각막 동반)이 주요 기준입니다.
| 평가 방법 | 판정 기준 | 진단 능력 |
|---|---|---|
| Beighton 점수 | ≥5/9 양성 | 표준 지표 |
| 5항목 설문지 | ≥2 양성 | 민감도 80-85% |
Beighton 점수는 5가지 유형 9개 항목(새끼손가락 배측 굴곡, 엄지손가락 전완 굴곡, 팔꿈치와 무릎 과신전, 체간 전굴)을 평가합니다. 연령 및 성별에 따른 절단값이 사용될 수 있습니다.
모든 증례에서 분자 진단이 권장됩니다. 차세대 염기서열 분석(NGS)을 이용한 DNA 검사가 사용됩니다1). 안구 측만형에서는 요중 데옥시피리디놀린 대 피리디놀린 비율 상승이 리신 수산화효소 활성 감소를 반영합니다. BCS에서는 이 비율이 정상입니다.
| 감별 질환 | 주요 특징 |
|---|---|
| 골형성부전증 | 청색 공막, 골절 용이 |
| 마르팡 증후군 | 수정체 탈구, 큰 키 |
| 뢰이스-디츠 증후군 | 두 눈 사이 거리 넓음, 대동맥 박리 |
감별 진단에는 스티클러 증후군(유리체망막 이상, 감각신경성 난청) 및 피부 이완증(피부 처짐, 정상 상처 치유)도 포함됩니다.
EDS에는 근본적인 치료법이 없습니다. 치료는 주로 대증 요법이며, 다학제 팀 관리와 유전 상담이 이루어집니다1). 모든 환자는 완전한 안과 검사를 받아야 합니다.
안과적 관리
전신 관리
통증 관리: NSAIDs가 1차 선택입니다. 오피오이드는 단기 사용으로 제한됩니다1). 국소적으로 리도카인 주사가 사용됩니다.
운동 지도: 취약한 아형에서는 접촉 스포츠를 피합니다. 보호대 착용을 지도합니다.
심혈관 관리: 혈관형에서는 초음파를 통한 대동맥 직경의 정기적 모니터링이 필요합니다.
보충제: 콘드로이틴, CoQ10, 아스코르브산 등의 효과는 충분히 입증되지 않았습니다.
망막 박리에 대해 망막 복원술 및 유리체 절제술이 시행됩니다. 안측만형에서는 안구의 취약성을 고려하여 충분한 경과 관찰 하에 수술 적응을 판단합니다. 안검 성형술이나 사시 수술의 적응증이 되는 경우도 있습니다. 각막 천공에 이른 경우 조직 접착제나 구조적 각막 이식이 필요합니다.
수술 자체는 가능하지만, 일반보다 합병증률이 높은 것으로 알려져 있습니다. 피부 취약성으로 인해 봉합 부위의 열개나 반흔 증가의 위험이 있으며, 수술 전에 EDS 진단이 내려져 있는 것이 바람직합니다. 보호용 안경을 통한 외상 예방으로 수술을 피할 수 있는 경우도 있으므로, 안과 의사와 충분히 상담하십시오.
EDS의 전자 현미경 관찰에서는 콜라겐 원섬유의 파괴가 인정되어 “콜라겐 꽃”이라고 불리는 특징적인 외관을 나타냅니다.
고전형에서는 COL5A1/COL5A2 돌연변이에 의해 V형 콜라겐이 비정상이 되고, I형 및 III형 콜라겐의 조립도 손상됩니다1). V형 콜라겐은 소량 성분이지만 I형 콜라겐 함유 조직(피부, 힘줄, 인대, 각막, 공막)에 널리 분포합니다. 이형 I/V형 원섬유 형성에서의 조절 이상이 각막 얇아짐 및 안검 이완의 기반으로 생각됩니다2).
고전형 EDS(I/II형)에서는 COL5A1/COL5A2 돌연변이로 인해 V형 콜라겐 합성 장애가 나타납니다. V형 콜라겐은 각막과 공막의 I형 콜라겐 원섬유에 통합되어 있습니다. EDS 환자에서 상안검 이완, V형 콜라겐 총량 감소, 각막 두께 감소가 보고되었습니다 2). 이완성 안검 증후군(FES)의 병태로 I/V형 콜라겐 상호작용 이상이 가설적으로 제안되었습니다 3).
EDS에 동반된 원추각막은 각막 콜라겐 분해 항진을 반영합니다. 각막원추에서는 기질 금속단백분해효소(MMP) 활성 상승과 그 조직 억제인자(TIMP) 감소가 입증되었습니다 4). EDS는 비정상 콜라겐 및 초탄성과 관련된 결합조직 질환으로서 각막원추의 위험 인자로 간주됩니다 4).
혈관형(vEDS): COL3A1 돌연변이로 인한 III형 콜라겐 이상이 동맥벽·장관벽의 취약화를 초래합니다. 30~40대에 동맥 파열로 인한 급사의 위험이 있습니다. 안과적으로는 내경동맥 해면정맥동루 및 망막하 출혈을 합병할 수 있습니다.
취약각막증후군(BCS): ZNF469/PRDM5 돌연변이로 인해 세포외기질 성분 발현이 장애됩니다 1). 각막의 얇아짐이 현저하며, 원추각막 또는 구상각막을 나타내고, 경미한 외상으로 안구 파열이 발생할 수 있습니다.
안척추측만형(kEDS): PLOD1 돌연변이로 인한 리신 수산화효소 결핍이 원인입니다. 공막 취약성으로 인해 안구 파열, 수정체 탈구, 망막 박리를 합병합니다.
2017년 국제 분류에서 13개 아형이 확립되었으며 1), 분자 진단에 기반한 정밀한 아형 분류가 가능해졌습니다. 차세대 염기서열 분석의 보급으로 이전에 분류되지 않았던 증례의 유전적 기반 규명이 진행되고 있습니다.
과운동형 EDS(hEDS)의 섬유아세포에서는 섬유아세포→근섬유아세포 전환(FMT)의 항진이 입증되었습니다. αVβ3 인테그린-ILK-Snail1/Slug 신호를 매개로 하는 이 변화는 결합조직 리모델링 이상으로 주목받고 있습니다.
각막 지형도·단층촬영 기술의 발전으로 EDS 환자에서 잠재적인 각막 확장증의 조기 발견이 가능해지고 있습니다 4). EDS 환자의 정기적인 각막 형태 분석이 권장되는 방향입니다.
hEDS의 원인 유전자는 아직 동정되지 않았습니다. 만성 통증 관리에 대한 근거 구축도 중요한 과제입니다 1). 안과 영역에서는 이완성 안검과 V형 콜라겐 이상의 인과 관계 규명 2), BCS에서 각막 강화법 개발, EDS 환자에 대한 안과 수술의 안전성 향상이 요구됩니다.
