متلازمة إهلرز-دانلوس (Ehlers-Danlos syndrome: EDS) هي مجموعة من الأمراض التي تضعف فيها الأنسجة الضامة بسبب طفرات في الجينات الهيكلية للكولاجين أو إنزيمات استقلابه. سُميت بهذا الاسم نسبة إلى إهلرز الذي أبلغ عن آفات جلدية ومفصلية في عام 1901، ودانلوس الذي أبلغ عن الأورام الكاذبة تحت الجلد في عام 1908.
يقدر معدل الانتشار بحوالي 1 من كل 5000 شخص. لا توجد فروق حسب الجنس أو العرق. في الندوة الدولية لمتلازمة إهلرز-دانلوس عام 2017، تم تحديد 13 نمطًا فرعيًا 1). فيما يلي الأنماط الفرعية الرئيسية والجينات المرتبطة بها.
| النمط الفرعي | الجين المسؤول | نمط الوراثة |
|---|---|---|
| النوع الكلاسيكي (cEDS) | COL5A1/A2 | AD |
| النوع مفرط الحركة (hEDS) | غير معروف | AD |
| النوع الوعائي (vEDS) | COL3A1 | AD |
بالإضافة إلى ذلك، هناك العديد من الأنواع الفرعية مثل متلازمة القرنية الهشة (BCS: ZNF469/PRDM5)، والنوع الحَدَبي العيني (kEDS: PLOD1)، والنوع الشبيه بالكلاسيكي (clEDS: TNXB)1).
من المهم التمييز بين EDS ومتلازمة مارفان، وتكون العظم الناقص، وترهل الجلد، والورم الأصفر الكاذب المرن، ومتلازمة لويز-ديتز.
وفقًا للتصنيف الدولي لعام 2017، تم تصنيف EDS إلى 13 نوعًا فرعيًا1). الأنواع الرئيسية هي النوع الكلاسيكي، والنوع مفرط الحركة، والنوع الوعائي. من الناحية العينية، تعتبر متلازمة القرنية الهشة (BCS) والنوع الحَدَبي العيني (kEDS) مهمتين بشكل خاص، حيث ترتبطان بخطر تمزق القرنية أو تمزق العين.
قد يشكو المريض من جفاف العين، انخفاض حدة البصر، صعوبة في التركيز عند النظر عن قرب، ازدواج الرؤية الثنائي، والصداع. في النوع الوعائي من متلازمة إهلرز-دانلوس، قد يظهر اضطراب بصري عابر ومتلازمة هورنر بسبب تسلخ الشريان السباتي كاضطراب بصري جديد.
العلامات العينية
علامات الجفن والجزء الأمامي للعين
الصلبة الزرقاء: ترقق وشفافية الصلبة مما يسمح برؤية المشيمية. وهي من المضاعفات النمطية مع تكون العظم الناقص.
الطية الجلدية الأنفية: توجد في 18.6% من الحالات. قد تصاحبها تباعد الزوايا الداخلية للعين (تيلكانتوس).
تدلي الجفن: تم الإبلاغ عنه في 32% من الحالات. كما أن الجفن الرخو شائع، ويُعتقد أن له علاقة بخلل الكولاجين من النوع الخامس2)3).
ترقق القرنية: يظهر ترقق في قياس سمك القرنية، مع انحناء قرنية حاد ولا انتظام في اللابؤرية.
علامات العدسة والجزء الخلفي للعين
القرنية المخروطية: مميزة في النوع BCS. القرنية المخروطية معروفة على نطاق واسع كمرض مرتبط بمتلازمة إهلرز-دانلوس وراثيًا4).
قصر النظر الشديد: يوجد في 25.3% من الحالات. الغالب هو قصر النظر المحوري.
انفصال الشبكية: شائع في النوع الجانبي للعين. قد يصاحبه تسييل الجسم الزجاجي.
خلع العدسة: ليس شائعًا كما في متلازمة مارفان ولكن تم الإبلاغ عنه.
كما تم الإبلاغ عن أخدود تحت الحجاج (29.3%)، تباعد العينين (8%)، الحول (8%)، وقصر زمن تكسر الطبقة الدمعية (7%). هناك تقارير حالات عن ارتخاء الملتحمة الواضح. قصور التقارب هو علامة شائعة نسبيًا.
العلامات الجهازية
تتميز بفرط تمدد الجلد وهشاشته وندبات ضامرة. تختلف درجة فرط حركة المفاصل بين الأنواع الفرعية. في النوع الوعائي، تحدث مضاعفات خطيرة مثل تسلخ الشريان وتمدد الأوعية الدموية وتمزق الأمعاء.
امرأة كولومبية تبلغ من العمر 46 عامًا استغرقت 40 عامًا لتشخيص إصابتها بمتلازمة إهلرز-دانلوس من النوع العضلي. عانت من جفاف العين والزرق، وعلى المستوى الجهازي، عانت من سهولة الكسر وخلع المفصل الصدغي الفكي والحداب الجنفي 1).
في متلازمة القرنية الهشة (BCS)، يمكن أن يحدث تمزق القرنية حتى مع الصدمات البسيطة، مما يشكل خطر فقدان البصر. في النوع الجنفي العيني، يمكن أن يؤدي ضعف الصلبة إلى تمزق مقلة العين. كما أن انفصال الشبكية المرتبط بقصر النظر الشديد يسبب انخفاض الرؤية. التشخيص المبكر والوقاية المناسبة من إصابات العين أمران مهمان.
ينجم مرض إهلرز-دانلوس عن تشوهات في الجينات المسؤولة عن بنية الكولاجين وتعديله. يشارك بشكل رئيسي الكولاجين من النوع الأول والثالث والخامس. الكولاجين من النوع الخامس هو بروتين النسيج الضام الأكثر وفرة في القرنية مع الكولاجين من النوع الأول، ويؤدي نقص هابلويدية COL5A1 إلى إعاقة تكوين اللييفات غير المتجانسة من النوع الأول/الخامس 1).
تختلف الجينات المسؤولة لكل نوع فرعي. في النوع الكلاسيكي، COL5A1/COL5A2؛ في النوع الوعائي، COL3A1؛ في النوع الجنفي العيني، PLOD1 (نقص هيدروكسيلاز الليسين)؛ في متلازمة القرنية الهشة، ZNF469/PRDM5 1). النوع الشبيه بالكلاسيكي ناتج عن حذف TNXB (بروتين تيناسين X).
وجود قريب من الدرجة الأولى مصاب بمتلازمة إهلرز-دانلوس هو أكبر عامل خطر. يختلف نمط الوراثة حسب النوع الفرعي: وراثة جسمية سائدة (AD) وجسمية متنحية (AR). الحالات المتفرقة ناتجة عن طفرات جديدة.
تم وضع معايير تشخيص سريري خاصة بكل نوع فرعي. في النوع الكلاسيكي، يتطلب الأمر فرط تمدد الجلد وندبات ضامرة مع فرط حركة المفاصل. في متلازمة القرنية الهشة، يكون ترقق القرنية (مع القرنية المخروطية أو القرنية الكروية) معيارًا رئيسيًا.
| طريقة التقييم | معيار التشخيص | القدرة التشخيصية |
|---|---|---|
| درجة بييتون | ≥5/9 إيجابي | مؤشر قياسي |
| استبيان من 5 بنود | ≥2 إيجابي | حساسية 80-85% |
تقييم درجة بييتون لخمسة أنواع و9 بنود: ثني ظهر الإصبع الصغير، ثني الإبهام نحو الساعد، فرط تمدد المرفق والركبة، وانحناء الجذع للأمام. قد تُستخدم قيم قطع مختلفة حسب العمر والجنس.
يوصى بالتشخيص الجزيئي لجميع الحالات. يُستخدم اختبار الحمض النووي بتقنية التسلسل من الجيل التالي (NGS) 1). في النوع العيني الحنكي، يعكس ارتفاع نسبة ديوكسي بيريدينولين إلى بيريدينولين في البول انخفاض نشاط إنزيم هيدروكسيلاز الليسين. في متلازمة بييرز، تكون هذه النسبة طبيعية.
| المرض التفريقي | السمات الرئيسية |
|---|---|
| تكون العظم الناقص | صلبة زرقاء، سهولة الكسر |
| متلازمة مارفان | خلع العدسة، طول القامة |
| متلازمة لويز-ديتز | تباعد العينين، تسلخ الأبهر |
متلازمة ستيكلر (شذوذ الجسم الزجاجي والشبكية، فقدان السمع الحسي العصبي) وترهل الجلد (تدلي الجلد، التئام الجروح الطبيعي) هي أيضًا تشخيصات تفريقية.
لا يوجد علاج شافٍ لمتلازمة إهلرز-دانلوس. يركز العلاج على تخفيف الأعراض، ويتم الإدارة بواسطة فريق متعدد التخصصات مع تقديم المشورة الوراثية 1). يجب أن يخضع جميع المرضى لفحص عيون شامل.
الإدارة العينية
قصور التقارب: يتم إجراء تمارين التقارب وعلاج التكيف.
الوقاية من إصابات العين: يُنصح بارتداء النظارات الواقية باستمرار. هذا مهم بشكل خاص في الأنواع الفرعية الهشة.
جفاف العين: إذا لوحظ قصر زمن تكسر الطبقة الدمعية، يتم وصف الدموع الاصطناعية.
إدارة القرنية: في متلازمة القرنية الهشة، الوقاية من تمزق القرنية هي الأهم، ويُمنع ممارسة الرياضات التلامسية.
الإدارة الجهازية
إدارة الألم: مضادات الالتهاب غير الستيرويدية هي الخيار الأول. تقتصر المواد الأفيونية على الاستخدام قصير المدى1). موضعياً، يُستخدم حقن الليدوكائين.
توجيه التمارين: في الأنواع الفرعية الهشة، تجنب الرياضات التلامسية. يُوصى بارتداء دعامات.
إدارة القلب والأوعية الدموية: في النوع الوعائي، يلزم المراقبة الدورية لقطر الأبهر باستخدام الموجات فوق الصوتية.
المكملات الغذائية: لم تثبت فعالية الكوندرويتين، CoQ10، وحمض الأسكوربيك بشكل كافٍ.
لانفصال الشبكية، يتم إجراء إعادة تثبيت الشبكية أو استئصال الزجاجية. في النوع الكروي للعين، يجب مراعاة هشاشة مقلة العين وتحديد مؤشرات الجراحة تحت متابعة دقيقة. هناك حالات تستدعي جراحة الجفن أو جراحة الحول. في حالة ثقب القرنية، يلزم استخدام مواد لاصقة للأنسجة أو زرع القرنية الهيكلي.
الجراحة نفسها ممكنة، لكن من المعروف أن معدل المضاعفات أعلى من المعتاد. بسبب هشاشة الجلد، هناك خطر انفصال الغرز وزيادة التندب، ويُفضل أن يكون تشخيص EDS معروفاً قبل الجراحة. في بعض الحالات، يمكن تجنب الجراحة باستخدام النظارات الواقية لمنع الإصابات، لذا استشر طبيب العيون جيداً.
في الفحص المجهري الإلكتروني لـ EDS، يُلاحظ تدمير ألياف الكولاجين، مما يعطي مظهراً مميزاً يُسمى “زهرة الكولاجين”.
في النوع الكلاسيكي، تؤدي طفرات COL5A1/COL5A2 إلى شذوذ في الكولاجين من النوع V، مما يعطل أيضاً تجميع الكولاجين من النوع I و III1). على الرغم من أن الكولاجين من النوع V هو مكون صغير، إلا أنه موزع على نطاق واسع في الأنسجة المحتوية على الكولاجين من النوع I (الجلد، الأوتار، الأربطة، القرنية، الصلبة). يُعتقد أن خلل التنظيم في تكوين الألياف غير المتجانسة من النوع I/V هو الأساس لترقق القرنية وارتخاء الجفن2).
في النمط الكلاسيكي من متلازمة إهلرز-دانلوس (النوع I/II)، يحدث خلل في تخليق الكولاجين من النوع V بسبب طفرات في جينات COL5A1/COL5A2. يتم دمج الكولاجين من النوع V في ألياف الكولاجين من النوع I في القرنية والصلبة. تم الإبلاغ عن ارتخاء الجفن العلوي، وانخفاض إجمالي كمية الكولاجين من النوع V، وانخفاض سمك القرنية لدى مرضى متلازمة إهلرز-دانلوس 2). تم اقتراح فرضية أن خلل التفاعل بين الكولاجين من النوع I والنوع V هو آلية مرضية لمتلازمة ارتخاء الجفن (FES) 3).
تعكس القرنية المخروطية المرتبطة بمتلازمة إهلرز-دانلوس زيادة تحلل كولاجين القرنية. في القرنية المخروطية، تم إظهار زيادة نشاط إنزيمات المصفوفة المعدنية البروتينية (MMPs) وانخفاض مثبطاتها النسيجية (TIMPs) 4). تعتبر متلازمة إهلرز-دانلوس، كمرض نسيج ضام مرتبط بالكولاجين غير الطبيعي والمرونة المفرطة، عامل خطر للإصابة بالقرنية المخروطية 4).
النوع الوعائي (vEDS): يؤدي خلل الكولاجين من النوع III الناتج عن طفرات COL3A1 إلى ضعف جدران الشرايين والأمعاء. هناك خطر الموت المفاجئ بسبب تمزق الشريان في الثلاثينيات والأربعينيات من العمر. من الناحية العينية، قد يحدث ناسور شرياني وريدي في الجيب الكهفي أو نزف تحت الشبكية.
متلازمة القرنية الهشة (BCS): تؤدي طفرات ZNF469/PRDM5 إلى ضعف التعبير عن مكونات المصفوفة خارج الخلية 1). يحدث ترقق شديد في القرنية، مما يؤدي إلى قرنية مخروطية أو كروية، وقد يحدث تمزق في مقلة العين مع صدمة طفيفة.
النوع الحنكي العيني (kEDS): يحدث بسبب نقص إنزيم هيدروكسيلاز اللايسين الناتج عن طفرات PLOD1. يؤدي ضعف الصلبة إلى تمزق مقلة العين، وخلع العدسة، وانفصال الشبكية.
تم إنشاء 13 نمطًا فرعيًا في التصنيف الدولي لعام 2017 1)، مما أتاح تصنيفًا دقيقًا بناءً على التشخيص الجزيئي. مع انتشار التسلسل من الجيل التالي، يتقدم فهم الأساس الجيني للحالات التي كانت غير مصنفة سابقًا.
في النوع مفرط الحركة (hEDS)، تم إظهار زيادة في تحول الخلايا الليفية إلى خلايا عضلية ليفية (FMT) في الخلايا الليفية. يُعتبر هذا التغير، الذي يحدث عبر إشارات αVβ3 integrin-ILK-Snail1/Slug، شذوذًا في إعادة تشكيل النسيج الضام.
بفضل التقدم في تقنيات تخطيط القرنية والتصوير المقطعي، أصبح من الممكن الكشف المبكر عن توسع القرنية الكامن لدى مرضى متلازمة إهلرز-دانلوس 4). يُوصى بإجراء تحليل منتظم لشكل القرنية لمرضى متلازمة إهلرز-دانلوس.
لم يتم بعد تحديد الجين المسؤول عن متلازمة إهلرز-دانلوس من النوع المفرط الحركة (hEDS). كما أن بناء أدلة لإدارة الألم المزمن يمثل تحديًا مهمًا 1). في مجال طب العيون، هناك حاجة لتوضيح العلاقة السببية بين الجفن الرخو واضطراب الكولاجين من النوع الخامس 2)، وتطوير طرق تقوية القرنية في متلازمة القرنية الهشة (BCS)، وتحسين سلامة جراحات العيون لمرضى متلازمة إهلرز-دانلوس.
