سندرم اهلرز-دنلوس (Ehlers-Danlos syndrome: EDS) گروهی از بیماریها است که در آن بافت همبند به دلیل جهش در ژنهای ساختاری کلاژن یا آنزیمهای متابولیک آن ضعیف میشود. این نام از گزارش اهلرز در سال ۱۹۰۱ درباره ضایعات پوستی و مفصلی و گزارش دنلوس در سال ۱۹۰۸ درباره تومورهای کاذب زیرپوستی گرفته شده است.
شیوع تخمینی ۱ در ۵۰۰۰ نفر است. تفاوت جنسیتی یا قومیتی ندارد. در سمپوزیوم بینالمللی سندرم اهلرز-دنلوس در سال ۲۰۱۷، ۱۳ زیرگروه تعریف شد1). زیرگروههای اصلی و ژنهای مرتبط در زیر نشان داده شده است.
| زیرگروه | ژن مسئول | الگوی توارث |
|---|---|---|
| نوع کلاسیک (cEDS) | COL5A1/A2 | AD |
| نوع بیشتحرک (hEDS) | ناشناخته | AD |
| نوع عروقی (vEDS) | COL3A1 | AD |
علاوه بر این، زیرگروههای متعددی مانند سندرم قرنیه شکننده (BCS: ZNF469/PRDM5)، نوع کایفواسکولیوز (kEDS: PLOD1)، و نوع شبه کلاسیک (clEDS: TNXB) وجود دارد1).
تشخیص EDS از سندرم مارفان، استئوژنز ایمپرفکتا، پوست شل، الاستوزیس پرفورانس سریپینیفرم، و سندرم لویس-دیتز مهم است.
بر اساس طبقهبندی بینالمللی 2017، EDS به 13 زیرگروه تقسیم میشود1). انواع کلاسیک، بیشتحرک و عروقی زیرگروههای اصلی هستند. از نظر چشمپزشکی، سندرم قرنیه شکننده (BCS) و نوع کایفواسکولیوز (kEDS) اهمیت ویژهای دارند، زیرا به ترتیب با خطر پارگی قرنیه و پارگی کره چشم همراه هستند.
بیماران ممکن است از خشکی چشم، کاهش بینایی، مشکل در تمرکز هنگام نگاه نزدیک، دوبینی دوچشمی و سردرد شکایت کنند. در نوع عروقی EDS، اختلالات بینایی گذرا و سندرم هورنر ناشی از تشریح شریان کاروتید ممکن است به عنوان ناهنجاریهای بینایی جدید ظاهر شوند.
یافتههای چشمی
یافتههای پلک و بخش قدامی چشم
صلبیه آبی: نازکشدن و شفافشدن صلبیه باعث نمایان شدن مشیمیه میشود. این یک عارضه شایع همراه با استئوژنز ایمپرفکتا است.
اپیکانتوس: در ۱۸.۶٪ موارد دیده میشود. ممکن است با تلکانتوس (افزایش فاصله بین گوشههای داخلی چشم) همراه باشد.
پتوز پلک: در ۳۲٪ موارد گزارش شده است. پلک شل نیز با فراوانی بالا دیده میشود و ارتباط آن با ناهنجاری کلاژن نوع V مطرح است2)3).
نازکشدن قرنیه: پاکیمتری کاهش ضخامت قرنیه را نشان میدهد و با انحنای تند قرنیه و آستیگماتیسم نامنظم همراه است.
یافتههای عدسی و بخش خلفی چشم
قوز قرنیه: در نوع BCS مشخص است. قوز قرنیه به عنوان یک بیماری مرتبط با ژنتیک EDS به طور گسترده شناخته شده است4).
نزدیکبینی شدید: در ۲۵.۳٪ موارد دیده میشود. عمدتاً از نوع محوری است.
جداشدگی شبکیه: در نوع اسکولیوزی بیشتر رخ میدهد. ممکن است با مایعشدن زجاجیه همراه باشد.
دررفتگی عدسی: به اندازه سندرم مارفان شایع نیست اما گزارش شده است.
شیار زیر چشمی (۲۹.۳٪)، چشمهای از هم فاصلهدار (۸٪)، استرابیسم (۸٪)، کاهش زمان پارگی لایه اشکی (۷٪) نیز گزارش شده است. مواردی از شل شدن ملتحمه نیز وجود دارد. نارسایی همگرایی نسبتاً شایع است.
یافتههای سیستمیک
بیشکشسانی و شکنندگی پوست و اسکارهای آتروفیک مشخصه هستند. هایپرمبیلیتی مفاصل در زیرگروههای مختلف شدت متفاوتی دارد. در نوع عروقی، عوارض شدیدی مانند تشریح شریان، آنوریسم و پارگی روده رخ میدهد.
یک زن ۴۶ ساله کلمبیایی ۴۰ سال طول کشید تا با نوع عضلانی-دیستروفیک EDS تشخیص داده شود. او خشکی چشم و گلوکوم داشت و از نظر سیستمیک، شکستگیهای آسان، دررفتگی مفصل گیجگاهی-فکی و کیفوسکولیوز را نشان میداد 1).
در سندرم قرنیه شکننده (BCS)، حتی ضربههای جزئی میتواند باعث پارگی قرنیه شود، بنابراین خطر از دست دادن بینایی وجود دارد. در نوع اسکولیوز چشمی، به دلیل شکنندگی صلبیه، احتمال پارگی کره چشم وجود دارد. همچنین جداشدگی شبکیه ناشی از نزدیکبینی شدید میتواند باعث کاهش بینایی شود. تشخیص زودهنگام و پیشگیری مناسب از آسیب چشمی مهم است.
EDS به دلیل ناهنجاری در ژنهای مربوط به ساختار و اصلاح کلاژن ایجاد میشود. عمدتاً کلاژن نوع I، III و V درگیر هستند. کلاژن نوع V فراوانترین پروتئین بافت همبند در قرنیه همراه با کلاژن نوع I است و هاپلوناکافی COL5A1 باعث اختلال در تشکیل فیبریلهای ناهمساختار نوع I/V میشود 1).
ژنهای مسئول در هر زیرگروه متفاوت است. در نوع کلاسیک COL5A1/COL5A2، در نوع عروقی COL3A1، در نوع اسکولیوز چشمی PLOD1 (کمبود لیزین هیدروکسیلاز)، و در BCS ZNF469/PRDM5 شناسایی شدهاند 1). نوع شبهکلاسیک ناشی از حذف TNXB (پروتئین تناسین-X) است.
داشتن خویشاوند درجه یک مبتلا به EDS بزرگترین عامل خطر است. الگوی وراثت بسته به زیرگروه، اتوزومال غالب (AD) یا اتوزومال مغلوب (AR) است. موارد پراکنده ناشی از جهش جدید هستند.
برای هر زیرگروه معیارهای تشخیص بالینی خاصی تعیین شده است. در نوع کلاسیک، بیشکشسانی پوست، اسکار آتروفیک و هایپرمبیلیتی مفاصل لازم است. در BCS، نازک شدن قرنیه (همراه با قوز قرنیه یا قرنیه کروی) معیار اصلی است.
| روش ارزیابی | معیار تشخیص | قابلیت تشخیصی |
|---|---|---|
| نمره Beighton | ≥5/9 مثبت | شاخص استاندارد |
| پرسشنامه 5 سوالی | ≥2 مثبت | حساسیت 80-85% |
نمره Beighton شامل 9 مورد در 5 نوع: دورسی فلکشن انگشت کوچک، خم شدن شست به سمت ساعد، هایپراکستنشن آرنج و زانو، و خم شدن تنه به جلو است. ممکن است از نقاط برش بر اساس سن و جنس استفاده شود.
تشخیص مولکولی برای همه موارد توصیه می شود. آزمایش DNA با استفاده از توالی یابی نسل بعدی (NGS) انجام می شود 1). در نوع چشمی-اسکولیوز، افزایش نسبت دئوکسی پیریدینولین به پیریدینولین در ادرار نشان دهنده کاهش فعالیت آنزیم لیزین هیدروکسیلاز است. در BCS این نسبت طبیعی است.
| بیماری افتراقی | ویژگی های اصلی |
|---|---|
| استئوژنز ایمپرفکتا | صلبیه آبی، شکنندگی استخوان |
| سندرم مارفان | دررفتگی عدسی، قد بلند |
| سندرم لویس-دیتز | چشمهای از هم فاصلهدار، تشریح آئورت |
سندرم استیکلر (ناهنجاری زجاجیه-شبکیه، کمشنوایی حسی-عصبی) و شلی پوست (افتادگی پوست، ترمیم طبیعی زخم) نیز در تشخیص افتراقی مطرح میشوند.
EDS درمان قطعی ندارد. درمان عمدتاً علامتی است و شامل مدیریت توسط تیم چندتخصصی و مشاوره ژنتیک میشود1). همه بیماران باید تحت معاینه کامل چشمپزشکی قرار گیرند.
مدیریت چشمپزشکی
نارسایی همگرایی: تمرینات همگرایی و درمان تطابقی انجام میشود.
پیشگیری از آسیب چشمی: استفاده مداوم از عینک محافظ توصیه میشود. این امر به ویژه در زیرگروههای شکننده اهمیت دارد.
خشکی چشم: در صورت کاهش زمان پارگی لایه اشکی، اشک مصنوعی تجویز میشود.
مدیریت قرنیه: در BCS، پیشگیری از پارگی قرنیه اولویت اصلی است و ورزشهای تماسی ممنوع میشود.
مدیریت سیستمیک
مدیریت درد: NSAIDs خط اول درمان هستند. مواد افیونی فقط برای استفاده کوتاهمدت محدود میشوند1). تزریق لیدوکائین به صورت موضعی استفاده میشود.
راهنمایی ورزشی: در زیرگروههای شکننده از ورزشهای تماسی خودداری کنید. استفاده از بریس را آموزش دهید.
مدیریت قلبی عروقی: در نوع عروقی، نظارت منظم بر قطر آئورت با اکو ضروری است.
مکملها: اثربخشی کندرویتین، CoQ10، اسید اسکوربیک و غیره به اندازه کافی ثابت نشده است.
برای جداشدگی شبکیه، عمل رتینوپکسی و ویترکتومی انجام میشود. در نوع کروی چشم، با توجه به شکنندگی کره چشم، اندیکاسیون جراحی تحت پیگیری کافی تعیین میشود. مواردی نیز برای بلفاروپلاستی و جراحی استرابیسم وجود دارد. در صورت سوراخ شدن قرنیه، چسب بافتی یا پیوند ساختاری قرنیه لازم است.
جراحی به خودی خود امکانپذیر است، اما میزان عوارض بالاتر از حد معمول است. به دلیل شکنندگی پوست، خطر باز شدن بخیه و افزایش اسکار وجود دارد و بهتر است تشخیص EDS قبل از جراحی داده شود. در برخی موارد میتوان با استفاده از عینک محافظ از آسیب جلوگیری کرد و از جراحی اجتناب کرد، بنابراین با چشمپزشک خود مشورت کنید.
در میکروسکوپ الکترونی EDS، تخریب فیبریلهای کلاژن مشاهده میشود که ظاهر مشخصهای به نام «گل کلاژن» را نشان میدهد.
در نوع کلاسیک، جهشهای COL5A1/COL5A2 باعث ناهنجاری کلاژن نوع V میشود و مونتاژ کلاژن نوع I و III نیز مختل میشود1). کلاژن نوع V با وجود مقدار کم، به طور گسترده در بافتهای حاوی کلاژن نوع I (پوست، تاندون، رباط، قرنیه، صلبیه) توزیع میشود. تصور میشود که اختلال تنظیم در تشکیل فیبریلهای هتروتایپ I/V زمینهساز نازک شدن قرنیه و شل شدن پلک است2).
در نوع کلاسیک EDS (نوع I/II)، جهش در COL5A1/COL5A2 منجر به اختلال در سنتز کلاژن نوع V میشود. کلاژن نوع V در فیبریلهای کلاژن نوع I قرنیه و صلبیه ادغام میشود. در بیماران EDS، شل شدن پلک فوقانی، کاهش کل کلاژن نوع V و کاهش ضخامت قرنیه گزارش شده است 2). به عنوان پاتوفیزیولوژی سندرم شل شدن پلک (FES)، اختلال در برهمکنش کلاژن نوع I/V به صورت فرضیهای مطرح شده است 3).
قوز قرنیه همراه با EDS نشاندهنده افزایش تجزیه کلاژن قرنیه است. در قوز قرنیه، افزایش فعالیت متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMP) و کاهش مهارکنندههای بافتی آنها (TIMP) نشان داده شده است 4). EDS به عنوان یک بیماری بافت همبند مرتبط با کلاژن غیرطبیعی و فوقالاستیسیته، یک عامل خطر برای قوز قرنیه در نظر گرفته میشود 4).
نوع عروقی (vEDS): جهش در COL3A1 منجر به ناهنجاری کلاژن نوع III و ضعف دیواره شریانها و روده میشود. خطر مرگ ناگهانی به دلیل پارگی شریان در دهه ۳۰ تا ۴۰ زندگی وجود دارد. از نظر چشمی، ممکن است فیستول کاروتید-کاورنو و خونریزی زیر شبکیه رخ دهد.
سندرم قرنیه شکننده (BCS): جهش در ZNF469/PRDM5 منجر به اختلال در بیان اجزای ماتریکس خارج سلولی میشود 1). قرنیه به طور قابل توجهی نازک میشود و قوز قرنیه یا قرنیه کروی ایجاد میشود و پارگی کره چشم با ضربه خفیف ممکن است رخ دهد.
نوع اسکولیوز-چشمی (kEDS): جهش در PLOD1 باعث کمبود آنزیم لیزین هیدروکسیلاز میشود. ضعف صلبیه منجر به پارگی کره چشم، دررفتگی عدسی و جداشدگی شبکیه میشود.
در طبقهبندی بینالمللی ۲۰۱۷، ۱۳ زیرگروه تعیین شد 1) و طبقهبندی دقیق زیرگروهها بر اساس تشخیص مولکولی امکانپذیر شد. با گسترش توالییابی نسل جدید، اساس ژنتیکی موارد طبقهبندی نشده قبلی در حال روشن شدن است.
در فیبروبلاستهای نوع بیشحرکتی EDS (hEDS)، افزایش انتقال فیبروبلاست به میوفیبروبلاست (FMT) نشان داده شده است. این تغییر از طریق سیگنال αVβ3 اینتگرین-ILK-Snail1/Slug به عنوان یک ناهنجاری در بازسازی بافت همبند مورد توجه است.
با پیشرفت تکنیکهای توپوگرافی و توموگرافی قرنیه، تشخیص زودهنگام اکتازی قرنیه نهفته در بیماران EDS امکانپذیر میشود 4). انجام منظم آنالیز شکل قرنیه در بیماران EDS توصیه میشود.
ژن مسئول hEDS هنوز شناسایی نشده است. ایجاد شواهد برای مدیریت درد مزمن نیز یک چالش مهم است 1). در حوزه چشمپزشکی، روشن شدن رابطه علّی بین شلی پلک و ناهنجاری کلاژن نوع V 2)، توسعه روشهای تقویت قرنیه در BCS، و بهبود ایمنی جراحی چشم در بیماران EDS مورد نیاز است.
