سندرم قرنیه شکننده (Brittle Cornea Syndrome: BCS; OMIM 229200, 614170) یک بیماری نادر بافت همبند با وراثت اتوزومال مغلوب است که با نازک شدن پیشرونده قرنیه و صلبیه آبی مشخص میشود. اولین بار در سال 1968 توسط Stein و همکاران گزارش شد 2). شیوع آن کمتر از 1 در میلیون نفر تخمین زده میشود 1). تا سال 2021، مجموعاً 86 مورد گزارش شده است که بسیاری از آنها سابقه ازدواج فامیلی دارند 1).
BCS بر اساس ژن عامل به دو نوع طبقهبندی میشود 1). هر دو نوع فاکتورهای رونویسی را کد میکنند که در حفظ هموستاز ماتریکس خارج سلولی نقش دارند 1)2). اختلال در رسوب کلاژن و تجمع فیبریلها منجر به ضعف ساختاری استرومای قرنیه میشود 1).
BCS نوع 1 (جهش ZNF469)
ژن عامل: ZNF469 (16q24) یک ژن تک اگزونی است که 3953 اسید آمینه را کد میکند 1)
تعداد بیماران گزارش شده: 53 مورد (24 نوع جهش شناسایی شده) 1)
انواع اصلی جهش: جهشهای تغییر چارچوب هموزیگوت یا جهشهای بیمعنی شایعتر هستند 1)
نکته ویژه: جهشهای هتروزیگوت با کراتوکونوس مرتبط گزارش شدهاند2)
نوع BCS2 (جهش PRDM5)
ژن عامل: ژن PRDM5 (4q27) با 16 اگزون که 630 اسید آمینه را کد میکند1)
تعداد بیماران گزارش شده: 33 مورد (14 نوع جهش شناسایی شده)1)
انواع اصلی جهش: همه به صورت جهشهای هموزیگوت گزارش شدهاند1)
نکته ویژه: همچنین در توسعه رگهای خونی کوچک شبکیه و غشای بروخ نقش دارد1)
BCS قبلاً بخشی از سندرم اهلرز-دنلوس نوع کیفوسکولیوز (EDS نوع VI) در نظر گرفته میشد. اما تحلیلهای ژنتیک مولکولی تأیید کرده است که یک بیماری مجزاست1). EDS VI ناشی از کمبود لیزیل هیدروکسیلاز به دلیل جهش در ژن PLOD1 است. با افزایش نسبت دئوکسی پیریدینولین/پیریدینولین در ادرار قابل تشخیص است و در BCS این نسبت طبیعی است1). EDS VI با پیشآگهی ضعیف به دلیل پارگی شریان همراه است، اما امید به زندگی در BCS طبیعی تلقی میشود.
شکایت اصلی کاهش تدریجی بینایی به دلیل نزدیکبینی پیشرونده یا آستیگماتیسم نامنظم است3). در زمان سوراخ شدن قرنیه، درد ناگهانی و از دست دادن بینایی رخ میدهد5). همچنین ممکن است کاهش شنوایی به دلیل کمشنوایی احساس شود1).
نازک شدن کل قرنیه (از لیمبوس تا لیمبوس) مشخصترین ویژگی است. ضخامت مرکزی قرنیه (CCT) اغلب کمتر از 400 میکرومتر است1). در یک گزارش از سه برادر، CCT بین 243 تا 304 میکرومتر بود5). در خواهر و برادر آلبانیایی به ترتیب 189 و 157 میکرومتر بود3). در دو برادر نیوزیلندی به ترتیب 167 و 149 میکرومتر، نازک شدن شدید تأیید شده است4).
سوراخ شدن قرنیه به طور متوسط در سن 4.3 سالگی رخ میدهد (محدوده 1.5 تا 19 سال) 1). در بیش از دو سوم موارد گزارش شده، سوراخ شدن کره چشم مشاهده شده است 1). در بیش از نیمی از موارد، کاهش دائمی بینایی رخ میدهد 1). صلبیه آبی شایعترین یافته چشمی است و در 72 مورد از 78 مورد مشاهده شده است 1).
| سیستم | یافتههای اصلی | فراوانی |
|---|---|---|
| چشم | نازک شدن و سوراخ شدن قرنیه، صلبیه آبی | بیش از 90% 1) |
| مفصل | بیشتحرکی مفاصل کوچک | 64/78 مورد 1) |
| شنوایی | کمشنوایی حسی-عصبی، انتقالی یا مختلط | 32/78 مورد 1) |
بیشتحرکی مفاصل شایعترین یافته خارج چشمی است 1). دیسپلازی مادرزادی مفصل ران، اسکولیوز و کف پای صاف نیز گزارش شده است 1). کمشنوایی تمایل دارد در فرکانسهای بالا شدیدتر باشد 1). انعطافپذیری بیش از حد پرده گوش مشخصه است 1). پوست نرم و قابل کشش است و تمایل به خونریزی دارد 1).
گزارشهای شکنندگی استخوان نیز در سالهای اخیر افزایش یافته است. در دو برادر با جهشهای هتروزیگوت مرکب ZNF469، بیش از 10 شکستگی و استئوپنی مشاهده شد 4). نشان داده شده است که حدود 16٪ از بیماران BCS ممکن است شکنندگی استخوان داشته باشند 4). بیوپسی استخوان نازک شدن استخوان کورتیکال و کاهش قابل توجه تخلخل استخوان کورتیکال را نشان داد 4).
BCS یک بیماری اتوزومال مغلوب است که در اثر جهشهای دو آللی در دو ژن ایجاد میشود1).
ZNF469 در رشد طبیعی اتاق قدامی و قرنیه نقش دارد1). مطالعات ارتباط ژنومی گسترده (GWAS) ارتباط آن را با ضخامت مرکزی قرنیه نشان دادهاند4). PRDM5 مستقیماً رونویسی ژنهای کلاژن فیبری را تنظیم میکند4). در هر دو ژن، جهشهای از دستدهنده عملکرد (جهشهای تغییر چارچوب و بیمعنی) شایع هستند1).
جهشهای هتروزیگوت در ZNF469 با کاهش ضخامت مرکزی قرنیه مرتبط هستند2). با این حال، لزوماً منجر به نازک شدن قرنیه نمیشوند. در یک مرد 64 ساله چینی با جهش هتروزیگوت ZNF469، ضخامت قرنیه طبیعی (حدود 550 میکرومتر) بود، اما کدورت قرنیه و نقص اپیتلیال داشت2).
ازدواج فامیلی یک عامل خطر مهم است و احتمال جهشهای هموزیگوت را افزایش میدهد1). در سه مورد از ترکیه، جهش PRDM5 c.17T>G, p.(Val6Gly) مشترک بود که احتمال جهش بنیانگذار را مطرح میکند1).
تشخیص بالینی بر اساس نازک شدن کلی قرنیه (ضخامت مرکزی قرنیه کمتر از 400 میکرومتر) و صلبیه آبی، همراه با علائم سیستمیک مانند بیشتحرکی مفاصل و کاهش شنوایی انجام میشود3). پاکیمتری قرنیه و آنالیز توپوگرافی قرنیه با دستگاههایی مانند Pentacam ضروری است3). OCT بخش قدامی برای ارزیابی دقیق ساختار قرنیه مفید است2)3).
برای تشخیص قطعی، آزمایش ژنتیکی برای ZNF469 و PRDM5 لازم است3). توالییابی کامل اگزوم (WES) برای شناسایی واریانتهای بیماریزا مؤثر است3). همچنین اطلاعات مفیدی برای مشاوره ژنتیک و برنامهریزی خانواده فراهم میکند3). ناقلان ممکن است دچار نزدیکبینی یا نازک شدن خفیف قرنیه شوند2).
| بیماری افتراقی | تفاوت با BCS |
|---|---|
| EDS نوع کیفوسکولیوتیک | خطر پارگی شریان، افزایش نسبت لیزیل پیریدینولین در ادرار 1) |
| استئوژنز ایمپرفکتا | شکستگیهای مکرر به عنوان علامت اصلی، دیسپلازی دندانی 4) |
| سندرم مارفان | تشریح آئورت، قد بلند، جابجایی عدسی |
در BCS، تمایز از EDS نوع کیفوسکولیوتیک (kEDS-PLOD1) بسیار مهم است. در kEDS-PLOD1، اگر پارگی کره چشم رخ دهد، صلبیه بیشتر از قرنیه مستعد پارگی است 1). در kEDS-PLOD1، اسکولیوز، هیپوتونی عضلانی و عوارض عروقی بارزتر هستند 1).
میانگین سن شروع سوراخ شدن قرنیه 4.3 سال است و ترمیم جراحی پس از سوراخ شدن بسیار دشوار است 5). بیش از نیمی از موارد گزارش شده منجر به از دست دادن دائمی بینایی شده است 1). تشخیص زودهنگام امکان استفاده از عینک محافظ و آموزش پیشگیری از آسیب را فراهم میکند 1). غربالگری خواهران و برادران نیز برای تشخیص زودهنگام مهم است 5).
مهمترین اولویت در مدیریت BCS پیشگیری از سوراخ شدن قرنیه است 1). استفاده مداوم از عینک محافظ پلیکربنات توصیه میشود 5). تجویز پیشگیرانه داروهای کاهشدهنده فشار داخل چشم نیز در نظر گرفته میشود. استفاده از لنزهای تماسی به دلیل نازک شدن قرنیه و خطر آسیب محدود میشود 1).
پیوند نفوذی قرنیه (PKP)
اندیکاسیون: برای نازک شدن شدید قرنیه یا بازیابی بینایی پس از سوراخ شدن انجام میشود 3)
روش جراحی: استفاده از ترفین 8.0 میلیمتر، 16 بخیه قطع شده نایلون 10-0 3)
نتایج: در خواهر و برادر آلبانیایی، بهترین حدت بینایی اصلاح شده (BCVA) از 20/200 به 20/30 و 20/25 بهبود یافت 3)
سیر: به مدت 7 سال بدون عارضه ادامه یافت 3)
کراتوپلاستی لایهای عمیق (DALK)
مزایا: با حفظ اندوتلیوم، خطر رد پیوند کاهش مییابد 3)
محدودیتها: به دلیل شکنندگی استروما، خطر سوراخ شدن حین عمل وجود دارد 3)
گزارش موردی: در یک مورد، سوراخ شدن مرکزی اندوتلیوم حین عمل رخ داد و به PKP تغییر یافت 3)
معیارهای انتخاب: ضخامت کافی استروما و سلامت غشای دسمه ضروری است 3)
در ترمیم سوراخ قرنیه، شکنندگی شدید بافت مشکلساز است. در گزارش سه برادر، استفاده از بخیههای با بایت بلند، چسب سیانواکریلات همراه با لنز تماسی بانداژ مؤثر بود 5). ایجاد دقیق تونل اسکلروقرنیه میتواند عوارض را کاهش دهد 5). در یک بیمار 64 ساله BCS، PKP انجام شد و حدت بینایی اصلاح شده در زمان ترخیص 0.2 بود 2).
در دو کودک BCS با ضخامت مرکزی قرنیه کمتر از 280 میکرومتر، CXL ترانس اپیتلیال (با تنظیم دوز UV بر اساس ضخامت قرنیه) انجام شد 3). بهبود بینایی و حفظ تراکم سلولهای اندوتلیال گزارش شده است 3). با این حال، پروتکل استاندارد درسدن به ضخامت مرکزی قرنیه حداقل 400 میکرومتر نیاز دارد و در قرنیههای بسیار نازک با ضخامت کمتر از 200 میکرومتر منع مصرف دارد 3). اصلاح پروتکل ممکن است دامنه کاربرد را گسترش دهد، اما در حال حاضر محدود است.
ZNF469 و PRDM5 هر دو فاکتورهای رونویسی را کد میکنند 1). ZNF469 دارای سه دامنه انگشت روی C2H2 در انتهای C است 1). بیان ژنهای ماتریکس خارج سلولی (CLU، GPC6، PCOLCE2، THBS1) را تنظیم میکند 1). PRDM5 دارای دامنه PR SET است و رونویسی ژنهای کلاژن را از طریق اتصال به RNA پلیمراز II به طور مستقیم تنظیم میکند 4). همچنین در تنظیم مسیر سیگنالینگ Wnt نقش دارد.
این جهشهای ژنتیکی باعث اختلال در رسوب کلاژن و تجمع فیبر در استرومای قرنیه میشوند 1). جهش ZNF469 منجر به کاهش بیان و تغییر ساختار کلاژن نوع I (COL-I) میشود 2). رنگآمیزی ایمونوفلورسانس بافت قرنیه پس از کراتوپلاستی نافذ (PKP) کاهش COL-I و افزایش کلاژن نوع III را نشان داد 2). رنگآمیزی ماسون نیز کاهش واضحی در مقدار فیبرهای کلاژن نشان میدهد 2).
در میکروسکوپ کانفوکال، بافتهای خطی با بازتاب بالا در استرومای قدامی قرنیه به صورت شبکهای دیده میشوند 2). هیچ نفوذ سلولهای التهابی همراه نیست 2). این نشان میدهد که ضایعات قرنیه در BCS ناشی از ناهنجاری اولیه در ساختار کلاژن است.
در بافت استخوان نیز PRDM5 به DNA اگزون ژن کلاژن نوع I متصل میشود 4). بیوپسی استخوان نازک شدن کورتکس و کاهش قابل توجه تخلخل کورتکس (1.3%؛ نرمال 6.3±0.6%) را نشان داد 4). در پانل ۲۸ ژنی شکنندگی استخوان، هیچ جهش بیماریزای دیگری یافت نشد که نشان میدهد خود جهش ZNF469 ممکن است علت شکنندگی استخوان باشد 4).
ZNF469 و PRDM5 در تنظیم رونویسی ماتریکس خارج سلولی در بافت همبند سراسر بدن نقش دارند 1). ناهنجاری ساختار فیبر کلاژن محدود به قرنیه نیست و بر صلبیه (تغییر رنگ آبی)، مفاصل (بیشتحرکی)، پوست (بیشکشسانی)، استخوان (کاهش تراکم استخوان) و پرده گوش (بیشسازگاری) تأثیر میگذارد 4). گزارشهایی از کاهش تراکم استخوان و شکستگی وجود دارد و اشاره شده که BCS ممکن است فنوتیپ شکنندگی استخوان داشته باشد 4).
پیشرفت در ژن درمانی امکانات جدیدی را برای BCS به ارمغان آورده است. ویرایش ژنوم CRISPR و تداخل RNA (RNAi) به عنوان درمانهایی با هدف تثبیت یا بهبود نازک شدن قرنیه امیدوارکننده هستند 3).
ایمپلنت قرنیه مهندسی زیستی (BPCDX) یک هیدروژل شفاف بدون سلول ساخته شده از کلاژن خوک پزشکی است 3). این یک روش کمتهاجمی است که در یک پاکت داخل استرومایی به عمق ۲-۳ میلیمتر ایجاد شده با لیزر فمتوثانیه قرار میگیرد 3). در پیگیری ۲۴ ماهه، افزایش ضخامت قرنیه، صاف شدن ۱۸ دیوپتری در حداکثر کراتومتری و بهبود حدت بینایی اصلاح شده گزارش شده است 3). نتایج پایدار بدون رد پیوند به دست آمده است 3).
تزریق سلولهای بنیادی مزانشیمی به داخل استرومای قرنیه نیز در حال بررسی است 3). این روش شامل تزریق سلولهای بنیادی مشتق از چربی و مغز استخوان به بخش لایهای ایجاد شده با لیزر فمتوثانیه است و ممکن است امکان به تعویق انداختن کراتوپلاستی نافذ (PKP) را فراهم کند 3). در حال حاضر فقط در بیماران مبتلا به قوز قرنیه استفاده میشود، اما کاربرد آن در بیماران BCS مورد انتظار است 3).
