Kırılgan Kornea Sendromu (Brittle Cornea Syndrome: BCS; OMIM 229200, 614170), ilerleyici kornea incelmesi ve mavi sklera ile karakterize nadir görülen otozomal resesif bir bağ dokusu hastalığıdır. İlk kez 1968’de Stein ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir 2). Prevalansı milyonda 1 kişiden az olduğu tahmin edilmektedir 1). 2021 itibarıyla toplam 86 vaka bildirilmiş olup, çoğunda akraba evliliği öyküsü bulunmaktadır 1).
BCS, neden olan gene göre iki tipe ayrılır 1). Her iki tip de hücre dışı matriks homeostazında rol oynayan transkripsiyon faktörlerini kodlar 1)2). Kollajen birikimi ve fibril düzenindeki bozukluk, kornea stromasında yapısal zayıflığa yol açar 1).
BCS Tip 1 (ZNF469 mutasyonu)
Neden olan gen: ZNF469 (16q24) tek ekzonlu bir gen olup 3953 amino asit kodlar 1)
Bildirilen hasta sayısı: 53 vaka (24 farklı mutasyon tanımlanmıştır) 1)
Başlıca mutasyon tipleri: Homozigot çerçeve kayması veya anlamsız mutasyonlar daha sıktır 1)
Özel not: Heterozigot mutasyonların keratokonus ile ilişkili olduğu bildirilmiştir2)
BCS tip 2 (PRDM5 mutasyonu)
Sorumlu gen: PRDM5 (4q27) geni, 16 ekzondan oluşur ve 630 amino asit kodlar1)
Bildirilen hasta sayısı: 33 vaka (14 farklı mutasyon tanımlanmıştır)1)
Başlıca mutasyon tipleri: Tümü homozigot mutasyonlar olarak bildirilmiştir1)
Özel not: Retinal mikrodamarların ve Bruch membranının gelişiminde de rol oynar1)
BCS daha önce kifoskolyotik tip Ehlers-Danlos sendromunun (EDS tip VI) bir parçası olarak kabul ediliyordu. Ancak moleküler genetik analizler bunun ayrı bir hastalık olduğunu doğrulamıştır1). EDS VI, PLOD1 gen mutasyonuna bağlı lizil hidroksilaz eksikliğinden kaynaklanır. İdrarda deoksipiridinolin/piridinolin oranının yüksek olmasıyla ayırt edilebilir; BCS’de bu oran normaldir1). EDS VI’da arteriyel rüptür nedeniyle kötü prognoz varken, BCS’de yaşam süresinin normal olduğu kabul edilir.
Progresif miyopi veya düzensiz astigmatizmaya bağlı görme azalması ana şikayettir3). Kornea perforasyonu aniden ağrı ve görme kaybına neden olur5). İşitme kaybına bağlı işitme bozukluğu da fark edilebilir1).
Tüm korneanın (limbustan limbusa) incelmesi en karakteristik özelliktir. Santral kornea kalınlığı (CCT) sıklıkla 400 mikrometrenin altındadır1). Üç kardeşin olduğu bir raporda CCT 243-304 mikrometre arasındaydı5). Arnavut kardeşlerde sırasıyla 189 ve 157 mikrometreydi3). Yeni Zelandalı iki kardeşte sırasıyla 167 ve 149 mikrometre ile aşırı incelme doğrulanmıştır4).
Kornea perforasyonu ortalama 4,3 yaşında ortaya çıkar (aralık 1,5-19 yaş) 1). Bildirilen vakaların üçte ikisinden fazlasında göz küresi perforasyonu görülmüştür 1). Yarısından fazlasında kalıcı görme kaybı meydana gelir 1). Mavi sklera en sık görülen oküler bulgudur ve 78 vakanın 72’sinde tespit edilmiştir 1).
| Sistem | Ana bulgular | Sıklık |
|---|---|---|
| Göz | Kornea incelmesi ve perforasyonu, mavi sklera | >%90 1) |
| Eklem | Küçük eklemlerde hipermobilite | 64/78 vaka 1) |
| İşitme | Sensörinöral, iletim tipi veya mikst işitme kaybı | 32/78 vaka 1) |
Eklem hipermobilitesi en sık görülen oküler dışı bulgudur 1). Konjenital kalça displazisi, skolyoz ve düz tabanlık da bildirilmiştir 1). İşitme kaybı yüksek frekanslarda daha şiddetli olma eğilimindedir 1). Timpanik membranın aşırı kompliyansı karakteristiktir 1). Deri yumuşak ve hiperekstansibildir ve kolay kanama eğilimi gösterir 1).
Son yıllarda kemik kırılganlığı raporları da artmıştır. ZNF469 bileşik heterozigot mutasyonları olan iki kardeşte 10’dan fazla kırık ve osteopeni görülmüştür 4). BCS hastalarının yaklaşık %16’sında kemik kırılganlığı olabileceği öne sürülmüştür 4). Kemik biyopsisinde kortikal kemik incelmesi ve kortikal kemik porozitesinde belirgin azalma tespit edilmiştir 4).
BCS, iki gendeki biallelik mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkan otozomal resesif bir hastalıktır1).
ZNF469, ön kamara ve korneanın normal gelişiminde rol oynar1). Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, santral kornea kalınlığı ile ilişkisini göstermiştir4). PRDM5, fibröz kollajen genlerinin transkripsiyonunu doğrudan düzenler4). Her iki gende de işlev kaybı mutasyonları (çerçeve kayması ve anlamsız mutasyonlar) sıktır1).
ZNF469’daki heterozigot mutasyonlar, azalmış santral kornea kalınlığı ile ilişkilidir2). Ancak her zaman kornea incelmesine yol açmaz. 64 yaşında bir Çinli erkek hastada heterozigot ZNF469 mutasyonu ile kornea kalınlığı normaldi (yaklaşık 550 μm), ancak kornea opasitesi ve epitel defekti mevcuttu2).
Akraba evliliği önemli bir risk faktörüdür ve homozigot mutasyon olasılığını artırır1). Türk kökenli üç olguda ortak PRDM5 c.17T>G, p.(Val6Gly) mutasyonu bulunmuş olup, bu bir kurucu mutasyon olabilir1).
Klinik tanı, tüm korneada incelme (santral kornea kalınlığı <400 μm) ve mavi sklera ile birlikte eklem hipermobilitesi ve işitme kaybı gibi sistemik bulgulara dayanarak konur3). Kornea pakimetrisi ve Pentacam gibi cihazlarla kornea topografik analizi gereklidir3). Ön segment OCT, kornea yapısının ayrıntılı değerlendirilmesinde faydalıdır2)3).
Kesin tanı için ZNF469 ve PRDM5 genetik testi gereklidir3). Tüm ekzom dizileme (WES), patojenik varyantların belirlenmesinde etkilidir3). Ayrıca genetik danışmanlık ve aile planlaması için yararlı bilgiler sağlar3). Taşıyıcılarda miyopi veya hafif kornea incelmesi gelişebilir2).
| Ayırıcı Tanı Hastalığı | BCS’den Farkı |
|---|---|
| Kifoskolyotik tip EDS | Arter yırtılması riski, idrarda lizil piridinolin oranında artış 1) |
| Osteogenezis imperfekta | Tekrarlayan kırıklar ana bulgu, diş hipoplazisi 4) |
| Marfan sendromu | Aort diseksiyonu, uzun boy, lens subluksasyonu |
BCS’de, özellikle kifoskolyotik tip EDS (kEDS-PLOD1) ile ayırıcı tanı önemlidir. kEDS-PLOD1’de göz küresi yırtılması meydana gelirse, korneadan ziyade sklera yırtılmaya daha yatkındır 1). kEDS-PLOD1’de skolyoz, kas hipotonisi ve vasküler komplikasyonlar daha belirgindir 1).
Kornea perforasyonu ortalama başlangıç yaşı 4.3’tür ve perforasyon sonrası cerrahi onarım son derece zordur 5). Bildirilen vakaların yarısından fazlasında kalıcı görme kaybı meydana gelmiştir 1). Erken tanı, koruyucu gözlük kullanımı ve travma önleme eğitimini mümkün kılar 1). Kardeşlerin taranması da erken teşhis için önemlidir 5).
BCS yönetiminde en önemli öncelik kornea perforasyonunun önlenmesidir 1). Polikarbonat koruyucu gözlüklerin sürekli kullanımı önerilir 5). Profilaktik göz içi basıncını düşürücü ilaçlar da düşünülür. Kontakt lens kullanımı, kornea incelmesi ve travma riski nedeniyle kısıtlanır 1).
Penetran keratoplasti (PKP)
Endikasyon: İleri kornea incelmesi veya perforasyon sonrası görme restorasyonu için uygulanır 3)
Cerrahi Teknik: 8.0 mm trefin kullanımı, 16 adet 10-0 naylon kesintili sütür 3)
Sonuçlar: Arnavut kardeşlerde en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (BCVA) 20/200’den 20/30 ve 20/25’e iyileşti 3)
Seyir: 7 yıl boyunca komplikasyonsuz seyretti 3)
Derin Lameller Keratoplasti (DALK)
Avantajları: Endotelin korunmasıyla red reaksiyonu riski azalır 3)
Sınırlamaları: Stromanın kırılganlığı nedeniyle intraoperatif perforasyon riski vardır 3)
Bildirilen Vaka: Bir vakada intraoperatif santral endotel perforasyonu gelişmiş ve PKP’ye dönülmüştür 3)
Seçim Kriterleri: Yeterli stromal kalınlık ve Descemet membranının sağlamlığı gereklidir 3)
Kornea perforasyonu onarımında dokunun aşırı kırılganlığı sorun oluşturur. Üç kardeşin raporunda, uzun sütür alımları, siyanoakrilat yapıştırıcı ve bandaj kontakt lens kullanımı etkili bulunmuştur 5). Sklerokorneal tünelin dikkatli oluşturulması komplikasyonları azaltabilir 5). 64 yaşındaki bir BCS hastasında PKP uygulanmış ve taburculukta düzeltilmiş görme keskinliği 0.2 olmuştur 2).
Santral kornea kalınlığı 280 µm’den az olan iki çocuk BCS hastasında, epitelyal CXL (kornea kalınlığına göre UV dozu ayarlanarak) uygulanmıştır 3). Görme iyileşmesi ve endotel hücre yoğunluğunun korunduğu bildirilmiştir 3). Ancak standart Dresden protokolü en az 400 µm santral kornea kalınlığı gerektirir ve 200 µm’den ince kornealarda kontrendikedir 3). Protokol modifikasyonları uygulama alanını genişletebilir, ancak şu anda sınırlıdır.
ZNF469 ve PRDM5’in her ikisi de transkripsiyon faktörlerini kodlar 1). ZNF469, C-terminalinde üç adet C2H2 tipi çinko parmak domaini içerir 1). Hücre dışı matriks genlerinin (CLU, GPC6, PCOLCE2, THBS1) ekspresyonunu düzenler 1). PRDM5, PR SET domainine sahiptir ve kollajen genlerinin transkripsiyonunu RNA polimeraz II ile etkileşim yoluyla doğrudan düzenler 4). Ayrıca Wnt sinyal yolunun düzenlenmesinde rol oynar.
Bu gen mutasyonları, kornea stromasında kollajen birikimi ve lif düzenlenmesini bozar 1). ZNF469 mutasyonu, tip I kollajen (COL-I) ekspresyonunda azalma ve yapısal değişikliğe yol açar 2). PKP sonrası kornea dokusunun immünfloresan boyaması, COL-I’de azalma ve tip III kollajende artış olduğunu göstermiştir 2). Masson boyaması da kollajen lif miktarında belirgin bir azalma olduğunu doğrulamıştır 2).
Konfokal mikroskopide, ön kornea stromasında ağ şeklinde yüksek yansıtıcılı çizgisel yapılar görülür 2). Enflamatuar hücre infiltrasyonu eşlik etmez 2). Bu, BCS’deki kornea lezyonlarının kollajen yapısındaki birincil bir anormallikten kaynaklandığını düşündürmektedir.
Kemik dokusunda da PRDM5, tip I kollajen geninin ekzon DNA’sına bağlanır 4). Kemik biyopsisinde kortikal kemik incelmesi ve kortikal porozitede belirgin azalma (%1.3; normal %6.3±0.6) saptanmıştır 4). 28 genlik kemik kırılganlığı panelinde başka patojenik mutasyon bulunmamıştır ve ZNF469 mutasyonunun kendisinin kemik kırılganlığına neden olabileceği düşünülmektedir 4).
ZNF469 ve PRDM5, tüm vücuttaki bağ dokusunda hücre dışı matriksin transkripsiyonel düzenlenmesinde rol oynar 1). Kollajen lif yapısındaki anormallik kornea ile sınırlı kalmaz; sklera (mavi renk değişikliği), eklemler (hipermobilite), cilt (hiperekstansibilite), kemik (osteopeni) ve kulak zarını (aşırı uyum) etkiler 4). Osteopeni ve kırık bildirimleri de vardır ve BCS’nin kemik kırılganlığı fenotipine sahip olabileceği belirtilmiştir 4).
Gen tedavisindeki ilerlemeler BCS için yeni olanaklar sunmaktadır. CRISPR genom düzenleme ve RNA interferansı (RNAi), kornea incelmesini stabilize etmeyi veya iyileştirmeyi amaçlayan tedaviler olarak umut vaat etmektedir 3).
Biyomühendislik ürünü kornea implantı (BPCDX), tıbbi domuz kollajeninden yapılmış hücresiz, şeffaf bir hidrojel implanttır 3). Femtosaniye lazerle oluşturulan 2-3 mm’lik intrastromal cebe yerleştirilen minimal invaziv bir yöntemdir 3). 24 aylık takipte kornea kalınlığında artış, maksimum keratometride 18 D düzleşme ve düzeltilmiş görme keskinliğinde iyileşme bildirilmiştir 3). Red reaksiyonu olmaksızın stabil sonuçlar elde edilmiştir 3).
Mezenkimal kök hücrelerin kornea stromasına enjeksiyonu da araştırılmaktadır 3). Bu yöntem, yağ ve kemik iliği kaynaklı kök hücrelerin femtosaniye lazerle oluşturulan lamellar kesiye enjekte edilmesini içerir ve PKP’nin ertelenmesine olanak sağlayabilir 3). Şu anda yalnızca keratokonus hastalarında kullanılmaktadır, ancak BCS hastalarında uygulanması beklenmektedir 3).
