BCS 1형 (ZNF469 변이)
취약각막증후군
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 취약각막증후군이란?
섹션 제목: “1. 취약각막증후군이란?”취약각막증후군(BCS; OMIM 229200, 614170)은 진행성 각막 얇아짐과 청색 공막을 특징으로 하는 드문 상염색체 열성 유전 결합조직 질환입니다. 1968년 Stein 등에 의해 처음 보고되었습니다2). 유병률은 100만 명당 1명 미만으로 추정됩니다1). 2021년 기준으로 총 86예가 보고되었으며, 근친혼 가족력이 있는 경우가 많습니다1).
BCS는 원인 유전자에 따라 2가지 유형으로 분류됩니다1). 두 유형 모두 세포외 기질 항상성 유지에 관여하는 전사 인자를 코딩합니다1)2). 콜라겐 침착과 섬유 조립 장애가 각막 실질의 구조적 취약성을 유발합니다1).
BCS 2형 (PRDM5 변이)
원인 유전자: PRDM5(4q27)는 16개의 엑손으로 구성된 유전자이며, 630개의 아미노산을 코딩합니다1)
보고된 환자 수: 33예 (14종의 변이가 동정됨)1)
주요 변이형: 모두 동형접합 변이로 보고되었습니다1)
특기사항: 망막 미세혈관 및 브루크막 발달에도 관여합니다1)
Q
BCS와 엘러스-단로스 증후군은 어떻게 다른가요?
A
BCS는 이전에 척추후측만형 엘러스-단로스 증후군(EDS VI형)의 일부로 간주되었습니다. 그러나 분자유전학적 분석을 통해 별개의 질환임이 확인되었습니다1). EDS VI는 PLOD1 유전자 변이에 의한 리실히드록실라제 결핍이 원인입니다. 소변의 데옥시피리디놀린/피리디놀린 비율 상승으로 감별할 수 있으며, BCS에서는 이 비율이 정상입니다1). EDS VI는 동맥 파열로 인한 생명 예후가 좋지 않지만, BCS의 평균 수명은 정상으로 간주됩니다.
2. 주요 증상 및 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상 및 임상 소견”
Zeppieri M, Nabil R, Ruzza A, et al. Brittle Cornea Syndrome: Molecular Diagnosis and Management. Diagnostics (Basel). 2025 Jun 24;15(13):1596. Figure 1. PMCID: PMC12249002. License: CC BY.
세극등의 좁은 슬릿 빛에서 각막 실질이 현저하게 얇아지고 앞쪽으로 팽윤되어 있습니다. 극단적인 얇아짐과 원뿔 모양의 돌출이 취약 각막의 외관을 보여줍니다.
자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”진행성 근시 및 불규칙 난시로 인한 시력 저하가 주된 호소입니다3). 각막 천공 시 갑작스러운 통증과 시력 상실이 발생합니다5). 난청으로 인한 청각 장애를 자각하기도 합니다1).
임상 소견
섹션 제목: “임상 소견”각막 전체(윤부에서 윤부까지)의 얇아짐이 가장 특징적입니다. 중심각막두께(CCT)는 종종 400μm 미만입니다1). 세 형제의 보고에서 CCT는 243~304μm였습니다5). 알바니아인 남매에서는 189μm 및 157μm였습니다3). 뉴질랜드의 두 형제에서는 각각 167μm 및 149μm의 극도의 얇아짐이 확인되었습니다4).
각막 천공은 평균 4.3세(범위 1.5~19세)에 발생합니다1). 보고된 증례의 3분의 2 이상에서 안구 천공이 관찰됩니다1). 절반 이상에서 영구적인 시력 상실이 발생합니다1). 청색 공막은 가장 흔한 안구 소견으로, 78예 중 72예에서 관찰되었습니다1).
| 계통 | 주요 소견 | 빈도 |
|---|---|---|
| 안구 | 각막 얇아짐/천공, 청색 공막 | >90% 1) |
| 관절 | 소관절 과운동성 | 64/78예 1) |
| 청각 | 감각신경성, 전음성 또는 혼합성 난청 | 32/78예 1) |
관절 과운동성은 가장 흔한 안구 외 소견입니다1). 선천성 고관절 이형성증, 척추측만증, 편평족도 보고되었습니다1). 난청은 고주파 영역에서 더 심하게 영향을 받는 경향이 있습니다1). 고막의 과순응성이 특징적입니다1). 피부는 부드럽고 과신전성을 보이며 쉽게 멍이 듭니다1).
최근 골 취약성에 대한 보고도 증가하고 있습니다. ZNF469 복합 이형접합 변이를 가진 두 형제에서 10회 이상의 골절과 골감소증이 관찰되었습니다4). BCS 환자의 약 16%에서 골 취약성이 존재할 가능성이 시사됩니다4). 골 생검에서는 피질골의 얇아짐과 피질골 다공성의 현저한 감소가 관찰되었습니다4).
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”BCS는 두 유전자의 양쪽 대립유전자 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 열성 유전 질환입니다1).
ZNF469는 전방과 각막의 정상적인 발달에 관여합니다1). 게놈 전체 연관 분석에서는 중심 각막 두께와의 연관성이 나타났습니다4). PRDM5는 섬유성 콜라겐 유전자의 전사를 직접 조절합니다4). 두 유전자 모두 기능 상실 돌연변이(프레임시프트 돌연변이 및 무의미 돌연변이)가 높은 빈도를 차지합니다1).
ZNF469의 이형접합 돌연변이는 중심 각막 두께 감소와 관련이 있습니다2). 그러나 반드시 각막이 얇아지는 것은 아닙니다. 64세 중국인 남성 증례에서는 이형접합 ZNF469 돌연변이로 각막 두께가 정상(약 550μm)이었으나 각막 혼탁과 상피 결손을 보였습니다2).
근친혼은 중요한 위험 요인으로, 동형접합 돌연변이의 발생 확률을 높입니다1). 터키계 3예에서 공통적인 PRDM5 c.17T>G, p.(Val6Gly) 돌연변이가 확인되어, 창시자 돌연변이 가능성이 제기되었습니다1).
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”임상 진단
섹션 제목: “임상 진단”각막 전체의 얇아짐(중심 각막 두께 400μm 미만)과 청색 공막, 관절 과운동성 및 난청 등의 전신 증상을 통해 임상 진단을 내립니다3). 각막 두께 측정 및 Pentacam 등을 이용한 각막 형태 분석이 필수적입니다3). 전안부 OCT는 각막 구조의 상세 평가에 유용합니다2)3).
유전자 검사
섹션 제목: “유전자 검사”확진을 위해서는 ZNF469 및 PRDM5의 유전자 검사가 필요합니다3). 전장 엑솜 분석(WES)은 병원성 변이 식별에 효과적입니다3). 유전 상담 및 가족 계획에도 유용한 정보를 제공합니다3). 보인자는 근시와 경미한 각막 얇아짐이 발생할 수 있습니다2).
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”| 감별 질환 | BCS와의 차이점 |
|---|---|
| 척추후측만형 EDS | 동맥 파열 위험, 요중 리실피리디놀린 비율 상승1) |
| 골형성부전증 | 반복적인 골절이 주증상, 치아 형성 부전4) |
| 마르팡 증후군 | 대동맥 박리, 큰 키, 수정체 탈구 |
BCS에서는 척추후측만형 EDS(kEDS-PLOD1)와의 감별이 특히 중요합니다. kEDS-PLOD1에서 안구 파열이 발생하는 경우 각막보다 공막이 더 쉽게 파열됩니다1). kEDS-PLOD1에서는 척추측만증, 근긴장저하, 혈관 합병증이 더 두드러집니다1).
Q
BCS의 조기 진단이 중요한 이유는 무엇인가요?
A
각막 천공의 평균 발병 연령은 4.3세이며, 천공 후 외과적 복구는 매우 어렵습니다5). 보고된 증례의 절반 이상에서 영구적인 시력 상실이 발생합니다1). 조기 진단을 통해 보호 안경 착용과 외상 예방 교육을 시행할 수 있습니다1). 형제자매 검진도 조기 발견에 중요합니다5).
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”천공 예방
섹션 제목: “천공 예방”BCS 관리의 가장 중요한 항목은 각막 천공 예방입니다1). 폴리카보네이트 보호 안경의 상시 착용이 권장됩니다5). 예방적 안압 하강제 투여도 고려됩니다. 콘택트렌즈는 각막 얇아짐과 외상 위험으로 인해 제한됩니다1).
각막 이식술
섹션 제목: “각막 이식술”전층 각막 이식술(PKP)
적응증: 심한 각막 얇아짐 또는 천공 후 시력 회복을 위해 시행됩니다3)
수술 방법: 8.0mm 트레핀 사용, 16개의 10-0 나일론 단속 봉합 3)
성적: 알바니아인 남매에서 최대교정시력(BCVA)이 20/200에서 20/30 및 20/25로 개선됨 3)
경과: 7년간 합병증 없이 경과함 3)
심부 전층 각막이식술(DALK)
각막 천공 복원술에서는 조직의 극심한 취약성이 문제가 됩니다. 세 형제의 보고에서는 긴 봉합 바이트 사용, 시아노아크릴레이트 접착제와 붕대 콘택트렌즈 병용이 효과적이었습니다 5). 각공막 터널을 주의 깊게 만들어 합병증을 줄일 수 있습니다 5). 64세 BCS 환자에서 PKP가 시행되었고 퇴원 시 교정시력은 0.2였습니다 2).
Q
각막 콜라겐 크로스링킹은 효과적인가?
A
중심 각막 두께 280μm 미만의 소아 BCS 환자 2례에서 상피경유 CXL(각막 두께에 따른 UV 조사량 조절)이 시행되었습니다 3). 시력 개선과 내피 세포 밀도 유지가 보고되었습니다 3). 그러나 표준 드레스덴 프로토콜은 중심 각막 두께 400μm 이상이 필요하며, 200μm 미만의 초박형 각막에서는 적응증이 아닙니다 3). 프로토콜 수정으로 적용 범위 확대가 기대되지만, 현재로서는 제한적입니다.
6. 병태생리학·상세한 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”ZNF469와 PRDM5는 모두 전사 인자를 코딩합니다 1). ZNF469는 C말단에 3개의 C2H2형 아연 핑거 도메인을 가지고 있습니다 1). 세포외 기질 유전자(CLU, GPC6, PCOLCE2, THBS1)의 발현을 조절합니다 1). PRDM5는 PR SET 도메인을 가지며, RNA 중합효소 II와의 결합을 통해 콜라겐 유전자의 전사를 직접 조절합니다 4). Wnt 신호 경로의 조절에도 관여합니다.
이러한 유전자 변이는 각막 실질에서 콜라겐 침착과 섬유 조립을 손상시킵니다1). ZNF469 변이는 I형 콜라겐(COL-I)의 발현 감소와 구조 변화를 초래합니다2). PKP 후 각막 조직의 면역형광 염색에서 COL-I 감소와 III형 콜라겐 증가가 입증되었습니다2). Masson 염색에서도 콜라겐 섬유량의 명확한 감소가 확인되었습니다2).
공초점 현미경에서는 전방 각막 실질에 고반사의 망상 선조 조직이 관찰됩니다2). 염증 세포 침윤은 동반되지 않습니다2). 이는 BCS의 각막 병변이 콜라겐 구조의 일차적 이상에 기인함을 시사합니다.
골 조직에서도 PRDM5는 I형 콜라겐 유전자의 엑손 DNA에 결합합니다4). 골 생검에서는 피질골의 얇아짐과 피질골 다공률의 현저한 감소(1.3%; 정상 6.3±0.6%)가 확인되었습니다4). 28개 유전자의 골 취약성 패널에서는 다른 병원성 변이가 검출되지 않아, ZNF469 변이 자체가 골 취약성의 원인일 가능성이 시사됩니다4).
Q
BCS에서 각막 외 조직이 왜 손상되는가?
A
ZNF469와 PRDM5는 전신 결합 조직의 세포외 기질 전사 조절에 관여합니다1). 콜라겐 섬유의 구조 이상은 각막에 국한되지 않고 공막(청색 변색), 관절(과운동성), 피부(과신전성), 뼈(골감소증), 고막(과순응성) 등 전신 결합 조직에 영향을 미칩니다4). 골감소증과 골절 보고가 있어, BCS가 골 취약성 표현형을 가질 가능성이 지적되고 있습니다4).
7. 최신 연구와 향후 전망
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망”유전자 치료의 발전이 BCS에 새로운 가능성을 제공하고 있습니다. CRISPR 게놈 편집과 RNA 간섭(RNAi)은 각막 얇아짐의 안정화 및 개선을 목표로 하는 치료법으로 기대됩니다3).
생체공학 각막 임플란트(BPCDX)는 의료용 돼지 콜라겐으로 만든 무세포 투명 하이드로겔입니다3). 펨토초 레이저로 만든 2~3mm의 실질 내 주머니에 삽입하는 최소 침습 방법입니다3). 24개월 관찰에서 각막 두께 증가, 최대 각막 곡률 18D 평탄화, 교정 시력 개선이 보고되었습니다3). 거부 반응 없이 안정적인 결과를 얻었습니다3).
중간엽 줄기세포의 각막 실질 내 주입도 연구되고 있습니다3). 지방 유래 및 골수 유래 줄기세포를 펨토초 레이저에 의한 층상 절개 부위에 주입하는 방법으로, PKP 연기를 가능하게 할 수 있습니다3). 현재는 원추각막 환자에서만 사용되지만, BCS 환자에 대한 적용이 기대됩니다3).
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Sanri A, Demir S, Gurkan H. Homozygous Val6Gly Variation in PRDM5 Gene Causing Brittle Cornea Syndrome: A New Turkish Case. Mol Syndromol. 2023;14:129-135.
- Geng X, Zhu L, Li J, Li Z. Brittle cornea syndrome: A novel mutation. Heliyon. 2024;10:e32506.
- Zeppieri M, Gentile M, Acquaviva A, et al. Brittle Cornea Syndrome: Molecular Diagnosis and Management. Diagnostics. 2025;15:1596.
- Cundy T, Vincent A, Robertson S. Does brittle cornea syndrome have a bone fragility phenotype? Bone Rep. 2021;15:101124.
- Mandlik K, Betdur RA, Rashmita R, Narayana S. Brittle cornea syndrome: A tale of three brothers. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2594-2597.