A Síndrome da Córnea Frágil (Brittle Cornea Syndrome: BCS; OMIM 229200, 614170) é uma doença rara do tecido conjuntivo de herança autossômica recessiva caracterizada por afinamento progressivo da córnea e esclera azul. Foi relatada pela primeira vez por Stein et al. em 1968 2). A prevalência é estimada em menos de 1 por 1.000.000 de pessoas 1). Até 2021, um total de 86 casos foram relatados, muitos com histórico familiar de consanguinidade 1).
A BCS é classificada em dois tipos com base no gene causador 1). Ambos os tipos codificam fatores de transcrição envolvidos na homeostase da matriz extracelular 1)2). O comprometimento da deposição de colágeno e da montagem das fibras leva à fragilidade estrutural do estroma corneano 1).
BCS Tipo 1 (mutação ZNF469)
Gene causador: Gene ZNF469 (16q24) de éxon único, codificando 3.953 aminoácidos 1)
Número de pacientes relatados: 53 casos (24 mutações identificadas) 1)
Mutações principais: Muitas mutações frameshift homozigóticas ou mutações sem sentido 1)
Nota especial: Mutações heterozigóticas foram relatadas como associadas ao ceratocone 2)
BCS tipo 2 (mutação PRDM5)
Gene causador: PRDM5 (4q27) é um gene de 16 éxons que codifica 630 aminoácidos 1)
Número de pacientes relatados: 33 casos (14 mutações identificadas) 1)
Principais tipos de mutação: Todas relatadas como mutações homozigóticas 1)
Nota especial: Também envolvido no desenvolvimento da microvasculatura retiniana e membrana de Bruch 1)
O BCS era anteriormente considerado parte da síndrome de Ehlers-Danlos tipo cifoescoliótico (EDS VI). No entanto, a análise genética molecular confirmou que é uma doença diferente 1). A EDS VI é causada por deficiência de lisil hidroxilase devido a mutação no gene PLOD1. Pode ser diferenciada pelo aumento da relação desoxipiridinolina/piridinolina na urina, enquanto no BCS essa relação é normal 1). A EDS VI tem mau prognóstico devido à ruptura arterial, enquanto a expectativa de vida no BCS é normal.
A queixa principal é a diminuição da visão devido à miopia progressiva ou astigmatismo irregular 3). Na perfuração corneana, ocorre dor súbita e perda de visão 5). O paciente também pode perceber deficiência auditiva devido à surdez 1).
A característica mais marcante é o afinamento corneano difuso (de limbo a limbo). A espessura corneana central (CCT) é frequentemente inferior a 400 μm 1). Em um relato de três irmãos, a CCT variou de 243 a 304 μm 5). Em irmãos albaneses, foi de 189 μm e 157 μm 3). Em dois irmãos neozelandeses, foi confirmado afinamento extremo de 167 μm e 149 μm, respectivamente 4).
A perfuração da córnea ocorre em média aos 4,3 anos (variação de 1,5 a 19 anos) 1). A perfuração do globo ocular é encontrada em mais de dois terços dos casos relatados 1). A perda permanente da visão ocorre em mais da metade dos casos 1). A esclera azul é o achado ocular mais frequente, encontrada em 72 de 78 casos 1).
| Sistema | Principais achados | Frequência |
|---|---|---|
| Olho | Afinaçã/perfuração da córnea, esclera azul | >90% 1) |
| Articulações | Hipermobilidade de pequenas articulações | 64/78 casos 1) |
| Audição | Perda auditiva neurossensorial, condutiva e mista | 32/78 casos 1) |
A hipermobilidade articular é o achado extraocular mais frequente 1). Displasia congênita do quadril, escoliose e pé chato também foram relatados 1). A perda auditiva tende a ser mais grave nas frequências altas 1). A hipercompliância da membrana timpânica é característica 1). A pele é macia e apresenta hiperextensibilidade com tendência a sangramento fácil 1).
Relatos de fragilidade óssea também aumentaram nos últimos anos. Dois irmãos com mutações heterozigóticas compostas em ZNF469 apresentaram mais de 10 fraturas e osteopenia 4). Sugere-se que cerca de 16% dos pacientes com BCS podem ter fragilidade óssea 4). A biópsia óssea mostrou afinamento do osso cortical e redução acentuada da porosidade cortical 4).
BCS é uma doença autossômica recessiva causada por mutações bialélicas em dois genes 1).
ZNF469 está envolvido no desenvolvimento normal da câmara anterior e da córnea 1). Estudos de associação genômica ampla mostraram associação com a espessura corneana central 4). PRDM5 regula diretamente a transcrição de genes de colágeno fibrilar 4). Mutações de perda de função (mutações de deslocamento de quadro e nonsense) são frequentes em ambos os genes 1).
Mutações heterozigóticas em ZNF469 estão associadas à redução da espessura corneana central 2). No entanto, nem sempre causam afinamento da córnea. Em um homem chinês de 64 anos, uma mutação heterozigótica em ZNF469 resultou em espessura corneana normal (cerca de 550 μm), mas ele apresentou opacidade corneana e defeitos epiteliais 2).
Casamento consanguíneo é um fator de risco importante, aumentando a probabilidade de mutações homozigóticas 1). Em três casos de origem turca, a mutação PRDM5 c.17T>G, p.(Val6Gly) foi comum, sugerindo uma possível mutação fundadora 1).
O diagnóstico clínico é feito com base no afinamento generalizado da córnea (espessura corneana central <400 μm) e esclera azul, além de sintomas sistêmicos como hipermobilidade articular e perda auditiva 3). Paquimetria corneana e análise da morfologia corneana com Pentacam são essenciais 3). A OCT de segmento anterior é útil para avaliação detalhada da estrutura corneana 2)3).
Para diagnóstico definitivo, é necessário o teste genético dos genes ZNF469 e PRDM5 3). O sequenciamento do exoma completo (WES) é eficaz na identificação de variantes patogênicas 3). Também fornece informações úteis para aconselhamento genético e planejamento familiar 3). Portadores de mutações podem desenvolver miopia ou afinamento corneano leve 2).
| Doença Diferencial | Diferenças da BCS |
|---|---|
| EDS cifoescoliótico | Risco de ruptura arterial, aumento da razão lisilpiridinolina urinária1) |
| Osteogênese imperfeita | Fraturas recorrentes como principal característica, displasia dentária4) |
| Síndrome de Marfan | Dissecção aórtica, estatura alta, ectopia lentis |
Na BCS, a diferenciação do EDS cifoescoliótico (kEDS-PLOD1) é particularmente importante. No kEDS-PLOD1, se ocorrer ruptura ocular, a esclera é mais propensa a romper do que a córnea1). No kEDS-PLOD1, escoliose, hipotonia e complicações vasculares são mais proeminentes1).
A idade média de início da perfuração corneana é de 4,3 anos, e o reparo cirúrgico após a perfuração é extremamente difícil5). Mais da metade dos casos relatados resulta em perda permanente da visão1). O diagnóstico precoce permite o uso de óculos de proteção e educação para prevenção de traumas1). A triagem de irmãos também é importante para a detecção precoce5).
O item mais importante no manejo da BCS é a prevenção da perfuração corneana1). Recomenda-se o uso contínuo de óculos de proteção de policarbonato5). A administração profilática de colírios redutores da pressão intraocular também pode ser considerada. Lentes de contato são restritas devido ao afinamento corneano e risco de trauma1).
Transplante penetrante de córnea (PKP)
Indicação: Realizado para recuperação visual em casos de afinamento corneano grave ou após perfuração3)
Técnica cirúrgica: Uso de trépano de 8,0 mm, 16 suturas de náilon 10-0 interrompidas3)
Resultados: Melhora da melhor acuidade visual corrigida (BCVA) de 20/200 para 20/30 e 20/25 em dois irmãos albaneses3)
Evolução: 7 anos sem complicações3)
Transplante Lamelar Profundo de Córnea (DALK)
Vantagens: Preservação do endotélio reduz o risco de rejeição3)
Limitações: Fragilidade do estroma causa risco de perfuração intraoperatória3)
Caso relatado: Em um caso, ocorreu perfuração endotelial central intraoperatória e foi convertido para PKP3)
Critérios de seleção: Espessura estromal suficiente e integridade da membrana de Descemet são necessárias3)
No reparo de perfuração corneana, a fragilidade tecidual extrema é um problema. Em relato de três irmãos, o uso de suturas com mordidas longas, adesivo de cianoacrilato e lente de contato bandagem foi eficaz5). A criação cuidadosa do túnel córneo-escleral pode reduzir complicações5). Em um paciente de 64 anos com BCS, foi realizada PKP e a acuidade visual corrigida na alta foi 0,22).
CXL transepitelial (com ajuste da dose de UV conforme a espessura corneana) foi realizada em 2 pacientes pediátricos com BCS com espessura corneana central <280 μm3). Melhora da visão e manutenção da densidade de células endoteliais foram relatadas3). No entanto, o protocolo padrão de Dresden requer espessura corneana central ≥400 μm, sendo inadequado para córneas muito finas <200 μm3). Espera-se que a modificação do protocolo amplie as indicações, mas atualmente é limitada.
ZNF469 e PRDM5 codificam fatores de transcrição1). ZNF469 possui três domínios dedo de zinco tipo C2H2 na extremidade C1). Regula a expressão de genes da matriz extracelular (CLU, GPC6, PCOLCE2, THBS1)1). PRDM5 possui um domínio PR SET e regula diretamente a transcrição de genes de colágeno através da ligação à RNA polimerase II4). Também está envolvido na regulação da via de sinalização Wnt.
Essas mutações genéticas causam deposição prejudicada de colágeno e montagem de fibrilas no estroma da córnea 1). A mutação ZNF469 leva à diminuição da expressão do colágeno tipo I (COL-I) e alteração estrutural 2). A imunofluorescência do tecido corneano pós-PKP demonstrou redução de COL-I e aumento do colágeno tipo III 2). A coloração de Masson também mostrou redução clara na quantidade de fibras colágenas 2).
A microscopia confocal revela tecido estriado hiper-reflexivo em forma de rede no estroma corneano anterior 2). Não há infiltração de células inflamatórias 2). Isso sugere que as lesões corneanas na BCS são devidas a uma anormalidade primária na estrutura do colágeno.
No tecido ósseo, o PRDM5 também se liga ao DNA do éxon do gene do colágeno tipo I 4). A biópsia óssea mostrou afinamento do osso cortical e diminuição acentuada da porosidade cortical (1,3%; normal 6,3±0,6%) 4). O painel de fragilidade óssea de 28 genes não detectou outras mutações patogênicas, sugerindo que a própria mutação ZNF469 pode ser a causa da fragilidade óssea 4).
ZNF469 e PRDM5 estão envolvidos na regulação transcricional da matriz extracelular no tecido conjuntivo de todo o corpo 1). A anormalidade estrutural das fibras colágenas não se limita à córnea, mas afeta o tecido conjuntivo em todo o corpo, incluindo esclera (coloração azul), articulações (hipermobilidade), pele (hiperextensibilidade), ossos (osteopenia) e membrana timpânica (hipercomplacência) 4). Há relatos de osteopenia e fraturas, indicando que a BCS pode ter um fenótipo de fragilidade óssea 4).
O avanço da terapia gênica traz novas possibilidades para a BCS. A edição genômica CRISPR e o RNA de interferência (RNAi) são esperados como terapias para estabilizar ou melhorar o afinamento corneano 3).
Os implantes corneanos bioengenheirados (BPCDX) são hidrogéis transparentes acelulares feitos de colágeno suíno médico 3). É uma técnica minimamente invasiva inserida em um bolsão intraestromal de 2-3 mm criado com laser de femtossegundo 3). O acompanhamento de 24 meses mostrou aumento da espessura corneana, aplanamento de 18D na ceratometria máxima e melhora da acuidade visual corrigida 3). Resultados estáveis sem rejeição foram alcançados 3).
A injeção de células-tronco mesenquimais no estroma corneano também está sendo estudada 3). Esta técnica envolve a injeção de células-tronco derivadas de gordura ou medula óssea em uma incisão lamelar com laser de femtossegundo, potencialmente adiando a necessidade de PKP 3). Atualmente, o uso é limitado a pacientes com ceratocone, mas a aplicação em pacientes com BCS é esperada 3).
