A síndrome de Traboulsi (síndrome de Shawaf-Traboulsi, síndrome FDLAB) é uma doença autossômica recessiva muito rara causada por mutação no gene ASPH. Foi relatada pela primeira vez em 1995 em uma família drusa libanesa com casamento consanguíneo. Caracteriza-se por quatro achados principais representados pela sigla FDLAB (Disformismo Facial, Subluxação do Cristalino, Anomalias do Segmento Anterior, Bolhas Filtrantes Espontâneas).
A prevalência é estimada em menos de 1 por 1.000.000 de pessoas. Mais de 28 casos foram relatados, confirmados em diversos grupos étnicos, incluindo Líbano, Índia, Arábia Saudita, Peru, China, Paquistão, Reino Unido e México 1)3). Ocorre frequentemente em famílias com casamento consanguíneo.
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Padrão de herança | Autossômico recessivo |
| Gene causador | ASPH (8q12.1) |
| Prevalência | Menos de 1 em 1 milhão de pessoas |
Ambas as doenças compartilham a luxação do cristalino, mas o padrão de herança e o gene causador são diferentes. A síndrome de Traboulsi é autossômica recessiva devido a mutações no gene ASPH, enquanto a síndrome de Marfan é autossômica dominante devido a mutações no gene FBN1. A síndrome de Traboulsi é caracterizada por bolhas de filtração espontâneas e afinamento escleral, sem dilatação da raiz da aorta como na síndrome de Marfan. O caso chinês de Lei foi inicialmente diagnosticado erroneamente como síndrome de Marfan, mas foi confirmado como síndrome de Traboulsi por histórico de consanguinidade e teste genético 3). O teste genético é útil para o diagnóstico diferencial.
O gene ASPH (cromossomo 8q12.1) codifica a aspartil/asparaginil-β-hidroxilase (ASPH). A ASPH possui um domínio catalítico C-terminal que catalisa a hidroxilação pós-traducional de resíduos de aspartato e asparagina dentro de domínios semelhantes a EGF de várias proteínas.
Quase todos os genes envolvidos na luxação do cristalino (FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17) codificam proteínas que interagem com domínios EGF 1). Mutações no ASPH prejudicam a hidroxilação dessas proteínas, causando anormalidades na formação e manutenção das zônulas do cristalino.
Na revisão de literatura de Ibarra-Ramírez et al., 17 mutações gênicas diferentes foram relatadas em 28 casos. Incluem 5 mutações de sentido trocado, 8 mutações sem sentido, 2 mutações no sítio de splicing, 1 deleção grande e 1 mutação sinônima 1). A maioria das mutações está localizada nos éxons 21-25 e afeta o domínio oxigenase da ASPH 1).
A bolha filtrante se forma em 85,7% dos pacientes com mutações de sentido trocado, em comparação com apenas 33% nas mutações sem sentido 1). Essa correlação pode ser útil para prever o risco de formação de bolha, mas são necessárias mais validações devido ao número limitado de casos 1).
Na revisão de literatura de Ibarra-Ramírez et al., 85,7% dos pacientes com mutações missense formaram bolhas de filtração espontâneas, enquanto nas mutações nonsense isso ocorreu em apenas 33% 1). Além disso, o relato de Senthil et al. mostrou anormalidades cardíacas em pacientes que compartilhavam uma mutação específica, enquanto outra mutação não apresentava envolvimento cardíaco. Isso sugere que mutações específicas no ASPH causam diferentes graus de comprometimento da hidroxilação de EGF, podendo se manifestar como fenótipos diversos, mas devido ao número limitado de casos, conclusões definitivas não podem ser tiradas 1).
Diagnóstico Clínico
Exame com lâmpada de fenda: Verificar presença de subluxação do cristalino, atrofia da íris, câmara anterior rasa, opacidade corneana e bolhas de filtração espontâneas.
Medição da pressão intraocular: Avaliar glaucoma ou fechamento angular. Nos casos de Ibarra-Ramírez et al., a pressão intraocular era normal (10 mmHg) em ambos os olhos 1).
Ultrassonografia biomicroscópica (UBM): Útil para avaliação detalhada das estruturas do segmento anterior.
Teste Genético
Sequenciamento do exoma completo: Usado para identificar mutações no gene ASPH. Lei et al. identificaram uma nova mutação frameshift homozigótica por sequenciamento do exoma completo e Sanger 3).
Sequenciamento de Sanger: Usado para confirmar mutações candidatas e análise de segregação familiar 3).
Exames de imagem: Avaliar complicações sistêmicas com ecocardiografia ou TC de tórax 3).
| Doença Diferencial | Pontos de diferenciação da Síndrome de Traboulsi |
|---|---|
| Síndrome de Marfan | Autossômica dominante, dilatação da raiz da aorta |
| Homocistinúria | Aumento de metionina no sangue |
| Ectopia lentis isolada | Sem sintomas sistêmicos |
O caso de Lei et al. foi diagnosticado clinicamente como síndrome de Marfan devido à luxação do cristalino, estatura alta e magreza, mas devido ao histórico de casamento consanguíneo, suspeitou-se de herança autossômica recessiva, e a síndrome de Traboulsi foi confirmada por teste genético3).
Lensectomia: É o principal tratamento para subluxação do cristalino. A cirurgia precoce é recomendada quando a subluxação é detectada para evitar danos irreversíveis à córnea e à malha trabecular devido ao fechamento angular crônico. No caso de Ibarra-Ramírez et al., a extração extracapsular do cristalino foi realizada sem complicações1).
Reparo de estafiloma intercalar: Beniwal et al. relataram uma nova técnica cirúrgica chamada encirclage biológico usando córnea cross-linked2). Envolve o transplante de um enxerto de córnea em forma de crescente na área escleral fina e sua sutura como um encirclage de 360 graus2).
Após a lensectomia, a correção refrativa é feita com lentes de contato permeáveis ao oxigênio ou óculos. Para glaucoma, a pressão intraocular é controlada com colírios.
A lensectomia é recomendada quando a subluxação do cristalino é detectada. Geralmente ocorre na adolescência ao início da idade adulta. A intervenção precoce pode prevenir danos irreversíveis à córnea e à malha trabecular devido ao fechamento angular crônico. No entanto, após o enfraquecimento escleral e hipotonia, a eficácia cirúrgica torna-se limitada, portanto a avaliação da condição escleral é importante. No pós-operatório, há risco de formação de bolha de filtração, portanto é necessário acompanhamento regular1).
ASPH é uma oxigenase não heme dependente de 2-oxoglutarato, localizada no retículo endoplasmático. É uma proteína grande composta por 758 aminoácidos, possuindo um domínio transmembrana, sítio de ligação de Ca²⁺, repetições tetratricopeptídeo (TPR) e um domínio oxigenase AspH 3).
ASPH hidroxila muitas proteínas contendo domínio EGF, incluindo fatores de coagulação (VII, IX, X), proteína C, trombomodulina, receptor de LDL e ligantes de Notch 3). A fibrilina-1 (FBN1) e LTBP2, relacionadas à estabilidade do cristalino, também são substratos de hidroxilação do ASPH, e sua disfunção causa fragilidade das zônulas do cristalino 3).
Dinchuk et al. (2002) relataram sindactilia, malformações faciais e fenda palatina em camundongos com o domínio oxigenase do ASPH destruído. Essas anormalidades são semelhantes ao knockout do ligante de Notch Serrate-2 (JAG2), sugerindo uma interação entre a hidroxilação do domínio EGF e a via de sinalização Notch 1).
A subluxação anterior do cristalino causa deslocamento anterior da íris e fechamento do ângulo da câmara anterior, levando ao aumento da pressão intraocular. A combinação de aumento da pressão intraocular e afinamento escleral acredita-se que forme uma fístula conectando a câmara anterior ao espaço subconjuntival, permitindo que o humor aquoso flua para fora e forme uma bolha filtrante espontânea.
A proteína FBN1 contém um domínio EGF e é substrato de hidroxilação pelo ASPH. Portanto, a redução da função do FBN1 devido a mutações no ASPH é considerada a causa da sobreposição clínica com a síndrome de Marfan (luxação do cristalino, pneumotórax espontâneo) 3).
Na síndrome de Traboulsi, a subluxação anterior do cristalino causa fechamento do ângulo e aumento da pressão intraocular. Simultaneamente, a fragilidade do tecido conjuntivo devido a mutações no ASPH causa afinamento escleral. A combinação desses dois fatores leva ao vazamento de humor aquoso através da área escleral fina para o espaço subconjuntival, formando uma bolha filtrante espontânea. Foi relatado que mutações missense têm maior taxa de formação de bolha do que mutações nonsense 1), sugerindo que diferenças na atividade enzimática residual conforme o tipo de mutação podem influenciar o grau de fragilidade escleral.
Ibarra-Ramírez et al. em 2024 relataram o primeiro caso de síndrome de Traboulsi em um mexicano 1). Eles identificaram uma nova variante do ASPH (deleção dos éxons 20-21), expandindo a diversidade de mutações genéticas conhecidas.
Ibarra-Ramírez et al., em uma revisão de 28 casos, relataram que cistos de filtração se formaram em 85,7% dos pacientes com mutações de sentido trocado e em 33% dos pacientes com mutações sem sentido, sugerindo uma possível correlação genótipo-fenótipo 1).
Lei et al., em 2021, relataram o primeiro caso de síndrome de Traboulsi em um paciente chinês, descrevendo a presença de defeito do septo ventricular, cisto pulmonar e pneumotórax espontâneo recorrente 3). Se as complicações cardiovasculares e respiratórias estão diretamente relacionadas a mutações no ASPH precisa de verificação adicional 3).
Beniwal et al. relataram uma nova técnica cirúrgica chamada encirclage biológico usando córnea com ligação cruzada, oferecendo uma opção de tratamento minimamente invasiva para estafiloma intercalar 2).
