Das Traboulsi-Syndrom (Shawaf-Traboulsi-Syndrom, FDLAB-Syndrom) ist eine extrem seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im ASPH-Gen verursacht wird. Es wurde erstmals 1995 in einer konsanguinen Familie der drusischen Gemeinschaft im Libanon beschrieben. Es ist durch vier Hauptbefunde gekennzeichnet, die durch das Akronym FDLAB (Facial Dysmorphism, Lens subluxation, Anterior segment anomalies, spontaneous filtering Blebs) repräsentiert werden.
Die Prävalenz wird auf weniger als 1 pro 1 Million geschätzt. Bisher wurden über 28 Fälle berichtet, die in verschiedenen ethnischen Gruppen wie Libanon, Indien, Saudi-Arabien, Peru, China, Pakistan, Großbritannien, Mexiko usw. nachgewiesen wurden 1)3). Die Erkrankung tritt häufig in konsanguinen Familien auf.
| Element | Inhalt |
|---|---|
| Vererbungsmodus | Autosomal-rezessiv |
| Ursächliches Gen | ASPH (8q12.1) |
| Prävalenz | Weniger als 1 pro 1.000.000 |
Beide Erkrankungen teilen eine Linsenluxation, unterscheiden sich jedoch im Vererbungsmodus und ursächlichen Gen. Das Traboulsi-Syndrom ist autosomal-rezessiv und wird durch Mutationen im ASPH-Gen verursacht, während das Marfan-Syndrom autosomal-dominant ist und durch Mutationen im FBN1-Gen verursacht wird. Das Traboulsi-Syndrom ist durch spontane Filtrationsblasen und Skleraverdünnung gekennzeichnet, ohne die beim Marfan-Syndrom beobachtete Aortenwurzelerweiterung. Der chinesische Fall von Lei et al. wurde zunächst fälschlicherweise als Marfan-Syndrom diagnostiziert, aber eine Familienanamnese mit Blutsverwandtschaft und Gentests bestätigten das Traboulsi-Syndrom3). Gentests sind für die Differentialdiagnose nützlich.
Das ASPH-Gen (Chromosom 8q12.1) kodiert für die Aspartyl/Asparaginyl-β-Hydroxylase (ASPH). ASPH besitzt eine C-terminale katalytische Domäne, die die posttranslationale Hydroxylierung von Aspartat- und Asparaginresten in EGF-ähnlichen Domänen verschiedener Proteine katalysiert.
Fast alle Gene, die an der Linsenluxation beteiligt sind (FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17), kodieren für Proteine, die mit EGF-Domänen interagieren1). ASPH-Mutationen beeinträchtigen die Hydroxylierung dieser Proteine, was zu Anomalien in der Bildung und Aufrechterhaltung der Zonulafasern führt.
In einer Literaturübersicht von Ibarra-Ramírez et al. wurden bei 28 Patienten 17 verschiedene Genmutationen berichtet. Darunter 5 Missense-Mutationen, 8 Nonsense-Mutationen, 2 Spleißstellenmutationen, 1 große Deletion und 1 stille Mutation1). Die meisten Mutationen befinden sich in den Exons 21–25 und betreffen die AspH-Oxygenase-Domäne1).
Bei 85,7 % der Patienten mit Missense-Mutationen bilden sich Filterkissen (Blebs), während dies bei Nonsense-Mutationen nur bei 33 % der Fall ist1). Diese Korrelation könnte zur Vorhersage des Risikos einer Filterkissenbildung nützlich sein, erfordert jedoch aufgrund der begrenzten Fallzahl weitere Validierung1).
In der Literaturübersicht von Ibarra-Ramírez et al. bildeten 85,7 % der Patienten mit Missense-Mutationen spontane Filtrationsbläschen, während es bei Nonsense-Mutationen nur 33 % waren 1). Darüber hinaus wurden im Bericht von Senthil et al. bei Patienten, die eine bestimmte Mutation teilten, Herzfehler festgestellt, während eine andere Mutation keine Beteiligung des Herzens zeigte. Dies deutet darauf hin, dass bestimmte ASPH-Mutationen zu unterschiedlichen Graden der EGF-Hydroxylierungsstörung führen können, die sich als unterschiedliche Phänotypen äußern, aber aufgrund der begrenzten Fallzahl können keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden 1).
Klinische Diagnose
Spaltlampenmikroskopie: Überprüfung auf Linsensubluxation, Irisatrophie, flache Vorderkammer, Hornhauttrübung und spontane Filtrationsbläschen.
Augeninnendruckmessung: Beurteilung von Winkelblock und Glaukom. In den Fällen von Ibarra-Ramírez et al. war der Augeninnendruck mit 10 mmHg in beiden Augen normal 1).
Ultraschallbiomikroskopie (UBM): Nützlich für die detaillierte Beurteilung der Vorderabschnittsstrukturen.
Gentests
Gesamtexomsequenzierung: Wird zur Identifizierung von ASPH-Genmutationen verwendet. Lei et al. identifizierten eine neue homozygote Frameshift-Mutation durch Gesamtexom- und Sanger-Sequenzierung 3).
Sanger-Sequenzierung: Wird zur Bestätigung von Kandidatenmutationen und zur Segregationsanalyse in Familien verwendet 3).
Bildgebende Untersuchungen: Echokardiographie und Thorax-CT zur Beurteilung systemischer Komplikationen 3).
| Differenzialerkrankung | Abgrenzung zum Traboulsi-Syndrom |
|---|---|
| Marfan-Syndrom | Autosomal-dominant, Aortenwurzeldilatation |
| Homocystinurie | Erhöhtes Methionin im Blut |
| Isolierte Linsenektopie | Keine systemischen Symptome |
Der Fall von Lei et al. wurde aufgrund von Linsenluxation, Hochwuchs und schlanker Statur klinisch als Marfan-Syndrom diagnostiziert, aber die Familienanamnese mit Blutsverwandtschaft ließ auf einen autosomal-rezessiven Erbgang schließen, und ein Gentest bestätigte das Traboulsi-Syndrom3).
Lensektomie : Dies ist die Hauptbehandlung für Linsensubluxation. Eine frühzeitige Operation bei Erkennung der Subluxation wird empfohlen, um irreversible Schäden an Hornhaut und Trabekelwerk durch chronischen Winkelblock zu vermeiden. Im Fall von Ibarra-Ramírez et al. wurde eine extrakapsuläre Linsenextraktion ohne Komplikationen durchgeführt1).
Reparatur des interkalaren Staphyloms : Beniwal et al. berichteten über eine neue Operationsmethode, die biologische Cerclage unter Verwendung einer gekreuzten Hornhaut2). Ein halbmondförmiges Hornhauttransplantat wird in den verdünnten Sklerabereich transplantiert und als 360-Grad-Cerclage vernäht2).
Nach der Lensektomie erfolgt die Refraktionskorrektur mit sauerstoffdurchlässigen Kontaktlinsen oder einer Brille. Bei Glaukom wird der Augeninnendruck mit Augentropfen behandelt.
Eine Lensektomie wird empfohlen, sobald eine Linsensubluxation festgestellt wird. Sie tritt häufig im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter auf. Ein frühzeitiger Eingriff kann irreversible Schäden an Hornhaut und Trabekelwerk durch chronischen Winkelblock verhindern. Nachdem die Sklera jedoch geschwächt ist und eine Hypotonie eingetreten ist, ist die Wirksamkeit eines chirurgischen Eingriffs begrenzt, daher ist die Beurteilung des Sklerazustands wichtig. Postoperativ ist aufgrund des Risikos der Filterkissenbildung eine regelmäßige Nachsorge erforderlich1).
ASPH ist eine Nicht-Häm-Eisen-2-Oxoglutarat-Oxygenase, die im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist. Es ist ein großes Protein aus 758 Aminosäuren mit einer Transmembrandomäne, einer Ca²⁺-Bindungsstelle, Tetratricopeptid-Wiederholungen (TPR) und einer AspH-Oxygenase-Domäne 3).
ASPH hydroxyliert zahlreiche Proteine mit EGF-Domänen, darunter Gerinnungsfaktoren (VII, IX, X), Protein C, Thrombomodulin, LDL-Rezeptor und Notch-Liganden 3). Fibrillin-1 (FBN1) und LTBP2, die an der Linsenstabilität beteiligt sind, sind ebenfalls Substrate der Hydroxylierung durch ASPH, und ihre Funktionsstörung führt zu einer Schwächung der Zonulafasern 3).
Dinchuk et al. (2002) berichteten über Syndaktylie, Gesichtsfehlbildungen und Gaumenspalten bei Mäusen, bei denen die Oxygenase-Domäne von ASPH zerstört war. Diese Anomalien ähneln denen von Knockout-Mäusen für den Notch-Liganden Serrate-2 (JAG2), was auf eine Wechselwirkung zwischen der Hydroxylierung von EGF-Domänen und dem Notch-Signalweg hindeutet 1).
Die anteriore Subluxation der Linse führt zu einer Vorwärtsverlagerung der Iris und einem Winkelverschluss, was einen erhöhten Augeninnendruck verursacht. Die Kombination aus erhöhtem Augeninnendruck und Skleraverdünnung führt zur Bildung einer Fistel zwischen Vorderkammer und subkonjunktivalem Raum, durch die Kammerwasser abfließt und ein spontanes Filterkissen entsteht.
Das FBN1-Protein enthält EGF-Domänen und ist ein Substrat der Hydroxylierung durch ASPH. Daher wird die verminderte Funktion von FBN1 aufgrund von ASPH-Mutationen als Ursache für die mit dem Marfan-Syndrom überlappenden klinischen Merkmale (Linsenluxation, Spontanpneumothorax) angesehen 3).
Beim Traboulsi-Syndrom führt die anteriore Subluxation der Linse zu einem Winkelverschluss und erhöhtem Augeninnendruck. Gleichzeitig führt die Schwäche des Bindegewebes aufgrund von ASPH-Mutationen zu einer Skleraverdünnung. Durch das Zusammentreffen dieser beiden Faktoren tritt Kammerwasser durch die verdünnte Sklera in den subkonjunktivalen Raum aus und bildet ein spontanes Filterkissen. Es wurde berichtet, dass Missense-Mutationen eine höhere Rate an Filterkissenbildung aufweisen als Nonsense-Mutationen 1), was darauf hindeutet, dass Unterschiede in der verbleibenden Enzymaktivität je nach Mutationstyp die Sklerafragilität beeinflussen könnten.
Ibarra-Ramírez et al. berichteten 2024 über den ersten Fall eines Traboulsi-Syndroms bei einem Mexikaner 1). Sie identifizierten eine neue ASPH-Variante (Deletion der Exons 20-21) und erweiterten damit die Vielfalt bekannter Genmutationen.
Ibarra-Ramírez et al. berichteten in einer Übersicht von 28 Fällen, dass bei 85,7 % der Patienten mit Missense-Mutation und bei 33 % mit Nonsense-Mutation Follikel gebildet wurden, was auf eine mögliche Genotyp-Phänotyp-Korrelation hindeutet1).
Lei et al. berichteten 2021 über den ersten chinesischen Fall des Traboulsi-Syndroms und beschrieben einen Ventrikelseptumdefekt, Lungenzysten und einen rezidivierenden Spontanpneumothorax3). Ob kardiovaskuläre und respiratorische Komplikationen direkt mit der ASPH-Mutation zusammenhängen, bedarf weiterer Untersuchungen3).
Beniwal et al. berichteten über eine neue Operationstechnik, die biologische Encirclage mit vernetzter Hornhaut, und zeigten eine minimalinvasive Behandlungsoption für das interkalare Staphylom auf2).
