Morbus Wilson ist eine Erkrankung, die durch eine Anomalie des Kupfertransportproteins ATP7B in der Leber verursacht wird, wodurch die Ausscheidung von Kupfer in die Galle und die Sekretion als Coeruloplasmin ins Blut gestört sind und Kupfer in den Organen akkumuliert. Sie wird auch als hepato-lentikuläre Degeneration bezeichnet.
Der Kayser-Fleischer-Ring (KF-Ring) ist eine Kupferablagerung in der peripheren Hornhaut in der Tiefe der Descemet-Membran. Er ist 1–3 mm breit, normalerweise braun, kann aber auch gelb oder grün sein 1). Zuerst erscheint er im oberen und unteren Teil der Hornhaut, dann erstreckt er sich über den gesamten Umfang. Zwischen dem Ring und dem Limbus gibt es keine klare Zone.
Bei 60–90 % der Patienten mit Morbus Wilson wird ein KF-Ring beobachtet. Bei Patienten ohne Prodromalsymptome beträgt die Rate 59 %, bei Patienten mit neurologischen Symptomen ist er jedoch nahezu 100 % vorhanden 2). Der KF-Ring ist für die Diagnose nützlich, aber kein zwingender Befund.
QKann der KF-Ring auch bei anderen Erkrankungen als Morbus Wilson auftreten?
A
Wenn Kupfer oder eine Kupferlegierung als intraokularer Fremdkörper vorhanden ist, kann in der Nähe des Limbus eine dem KF-Ring ähnliche gelb-grüne ringförmige Läsion auftreten (korneale Kupferose). Sie kann auch bei Hyperkupfämie auftreten. Allerdings wird der KF-Ring aufgrund einer systemischen Kupferstoffwechselstörung bei keiner anderen Erkrankung beobachtet, was ihn für das Screening und die Früherkennung des Morbus Wilson nützlich macht. Der Fleischer-Ring bei Keratokonus ist eine Eisenablagerung und ein anderer Befund.
Vergleichsfoto des Kayser-Fleischer-Rings und ähnlicher Befunde
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A zeigt die Kupferablagerung des Kayser-Fleischer-Rings, B zeigt den Farbunterschied des Pseudo-Kayser-Fleischer-Rings zur Differenzialdiagnose. Der ringförmige Niederschlag in der peripheren Hornhaut ist ein Hinweis auf Morbus Wilson.
Der KF-Ring selbst ist in der Regel asymptomatisch und beeinträchtigt das Sehvermögen nicht wesentlich. Die subjektiven Symptome des Morbus Wilson sind hauptsächlich systemische Symptome.
Spaltlampenmikroskopie: Braune bis gelb-grüne ringförmige Ablagerung auf Höhe der Descemet-Membran über die gesamte Zirkumferenz der peripheren Hornhaut1). Bei Parallelopiped-Beleuchtung als Ablagerung auf Höhe des Hornhautendothels sichtbar1).
AS-OCT-Befund: In der optischen Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts stellt es sich als deutliche hyperreflektive Struktur auf Höhe der Descemet-Membran der peripheren Hornhaut dar2).
Erkennung früher Fälle: Im Frühstadium kann der KF-Ring unvollständig und mit der Spaltlampe allein schwer zu erkennen sein; manchmal ist eine Gonioskopie erforderlich.
Sonnenblumenkatarakt
Kupferablagerung auf der Linsenvorderkapsel: Kupfer kann sich auch auf der Linsenvorderkapsel ablagern und eine sogenannte Sonnenblumenkatarakt (sunflower cataract) verursachen.
Andere okulomotorische Störungen: Verlangsamung von Sakkaden, Blickhebungsschwäche und Strabismus wurden berichtet4).
Unter Therapie kann sich der KF-Ring zurückbilden oder verschwinden. Die Rückbildung erfolgt in umgekehrter Reihenfolge des Auftretens (zirkulär → nur oben und unten → Verschwinden).
Bei einer 19-jährigen Frau, die eine D-Penicillamin-Therapie begann, zeigte sich bereits nach 6 Monaten eine deutliche Aufhellung des KF-Rings2). Normalerweise dauert die Rückbildung des KF-Rings mehrere Jahre, aber eine so schnelle Rückbildung wie in diesem Fall wurde ebenfalls berichtet2). Auch nach Lebertransplantation wurde eine Rückbildung bestätigt, jedoch variiert die Geschwindigkeit der Rückbildung von Fall zu Fall2).
QWelche klinischen Bilder sollten an einen Morbus Wilson denken lassen?
A
Typische Verdachtssymptome sind eine ungeklärte Lebererkrankung bei jungen Menschen (chronische Hepatitis, Leberzirrhose), ungeklärte extrapyramidale Symptome (Tremor, Dystonie) und das Auftreten psychiatrischer Symptome. Auch bei atypischen Präsentationen wie renalen Symptomen (es gibt Berichte über Fälle, die als IgA-Nephropathie auftraten 4)) oder hämatologischen Anomalien (einige Fälle wurden als Makrothrombozytopathie entdeckt 3)) muss der Morbus Wilson in die Differenzialdiagnose einbezogen werden. Der Nachweis von Kayser-Fleischer-Ringen in der Spaltlampenuntersuchung ist eine starke Stütze für die Diagnose.
Morbus Wilson ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im ATP7B-Gen (Chromosom 13) verursacht wird. ATP7B ist am Kupfertransport in Hepatozyten beteiligt und für die Kupferausscheidung in die Galle und die Bindung von Kupfer an Coeruloplasmin verantwortlich. Der Funktionsverlust von ATP7B führt zu einer gestörten Kupferausscheidung und einer Kupferakkumulation in den Organen, insbesondere in der Leber.
Bei eineiigen Zwillingen mit derselben ATP7B-Mutation wurde ein auffälliger phänotypischer Unterschied berichtet: Einer hatte schwere neurologische Symptome (Rollstuhl, Mutismus) mit positiven Kayser-Fleischer-Ringen, während der andere asymptomatisch war und nur einen leichten Anstieg der Leberenzyme aufwies 5). Auch der Ausprägungsgrad der Kayser-Fleischer-Ringe kann zwischen Zwillingen variieren 5). Es wird angenommen, dass epigenetische Mechanismen (Lebensstil, Schwangerschaft, Methioninstoffwechsel, DNA-Methylierung) zur phänotypischen Diskrepanz beitragen 5).
Morbus Wilson ist eine Erbkrankheit; es sind keine umweltbedingten Risikofaktoren bekannt. Da es sich um eine autosomal-rezessive Vererbung handelt, beträgt das Risiko, an der Krankheit zu erkranken, 25 %, wenn beide Elternteile Träger sind.
Zur Diagnose des Morbus Wilson wird der Leipzig-Score verwendet. Das Vorhandensein von Kayser-Fleischer-Ringen entspricht 2 Punkten und ist ein wichtiges diagnostisches Element 3).
Die Basis der Behandlung ist die Kupferentfernung durch orale Einnahme von Kupferchelatbildnern oder Zinkpräparaten. Eine lebenslange Fortsetzung der Behandlung ist erforderlich.
Kupferchelatoren
D-Penicillamin (Metalcaptase®) : Mittel der ersten Wahl. Es bindet Kupfer und fördert dessen Ausscheidung im Urin. Bei längerer Einnahme kann der Kayser-Fleischer-Ring verschwinden. Nebenwirkungen: Nephropathie (nephrotisches Syndrom), Knochenmarksuppression, Hautausschlag.
Trientin (Metalite®) : Alternativmedikament bei Auftreten von Nebenwirkungen von D-Penicillamin. Trientin-Tetrahydrochlorid (Cuprior®) ist seit kurzem verfügbar 1).
Zinkpräparate
Zinkpräparate : Hemmen die Kupferaufnahme im Magen-Darm-Trakt. Werden in Kombination mit Chelatoren oder allein angewendet.
Hinweise : Eine langfristige alleinige Zinktherapie kann zu Kupfermangel führen 7). Kupfermangel kann Panzytopenie und eine Myelopathie (Hinterstrangaffektion) verursachen 7). Während einer Langzeittherapie sind regelmäßige Blutbild- und Serumkupferkontrollen erforderlich 7).
Bei fulminantem Leberversagen ist eine Lebertransplantation indiziert. Es wurde bestätigt, dass der Kayser-Fleischer-Ring nach der Transplantation verschwindet 2).
Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrollen der Leberenzyme, des INR, des großen Blutbildes, des Urinstatus, des Serumkupfers und des Coeruloplasmins empfohlen. Einmal jährlich sollte die 24-Stunden-Kupferausscheidung im Urin gemessen werden.
QVerschwindet der Kayser-Fleischer-Ring unter Behandlung?
A
Die Behandlung mit Kupferchelatoren (D-Penicillamin, Trientin) kann den Kayser-Fleischer-Ring verringern oder zum Verschwinden bringen. Die Rückbildung erfolgt in umgekehrter Reihenfolge des Auftretens und dauert in der Regel mehrere Jahre. Bei einer 19-jährigen Frau, die mit D-Penicillamin behandelt wurde, wurde jedoch eine schnelle Rückbildung innerhalb von 6 Monaten berichtet 2). Auch nach Lebertransplantation wurde ein Verschwinden bestätigt. Es ist wichtig zu beachten, dass die Rückbildung des Kayser-Fleischer-Rings nicht immer mit der Besserung der systemischen Symptome korreliert 2).
Normalerweise bindet ATP7B in Hepatozyten Kupfer an Coeruloplasmin, sezerniert es ins Blut und scheidet überschüssiges Kupfer in die Galle aus. Der Funktionsverlust von ATP7B führt zu einer verminderten billären Kupferausscheidung und einer beeinträchtigten Kupferbindung an Coeruloplasmin. Infolgedessen steigt das nicht an Coeruloplasmin gebundene Kupfer (freies Kupfer) an und reichert sich in Leber, Gehirn (Putamen), Hornhaut, Nieren usw. an.
Freies Kupfer im Kammerwasser, locker an Albumin gebunden, lagert sich in der Descemet-Membran ab 2). Die Kupferablagerung ist auf die Tiefe der Descemet-Membran beschränkt und bildet eine ringförmige Läsion von 1–3 mm Breite. Das Fehlen einer klaren Zone zwischen dem Ring und dem Limbus ist ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zum Arcus senilis. Die Ablagerung tritt zuerst im oberen und unteren Teil der Hornhaut auf und erstreckt sich dann über den gesamten Umfang.
Kupfer entfaltet seine Gewebetoxizität über die Produktion von Radikalen. In der Leber führt die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch die Fenton-Reaktion zu Hepatozytenschäden. Im Gehirn verursacht die Kupferakkumulation in den Basalganglien (insbesondere Putamen) extrapyramidale Symptome.
Die Kupferakkumulation in Leukozyten kann zu einer Schwellung der intrazellulären Mitochondrien und zur Bildung von einschlusskörperchenähnlichen Strukturen führen 3). Ein Bericht zeigte, dass die Kupferkonzentration in Leukozyten mittels Massenspektrometrie etwa 20-mal höher war als bei Kontrollen, was als neuer Indikator für Kupfertoxizität Beachtung findet 3).
Der Morbus Wilson kann sich neben den typischen hepatischen und neurologischen Symptomen auch mit verschiedenen Organstörungen manifestieren. Bei einem 26-jährigen Mann, dessen erstes Symptom eine IgA-Nephropathie war, führten eine ungeklärte Lebererkrankung und ein leichter Fingertremor zum Verdacht auf diese Erkrankung, und der Kayser-Fleischer-Ring wurde mittels Spaltlampenuntersuchung bestätigt, was zur endgültigen Diagnose führte 4).
Bei einer 48-jährigen Frau waren eine Makrothrombozytopenie und Leukozyteneinschlüsse die ersten Befunde. Zwei Jahre später, beim Auftreten neurologischer Symptome, wurde der Kayser-Fleischer-Ring in der Spaltlampenuntersuchung entdeckt, und die Diagnose Morbus Wilson wurde mit einem Leipzig-Score von 4 Punkten (Kayser-Fleischer-Ring 2 Punkte, neurologische Symptome 1 Punkt, Genmutation 1 Punkt) gestellt 3).
Bei eineiigen Zwillingen mit derselben ATP7B-Mutation (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln) wurde ein deutlicher phänotypischer Unterschied berichtet: einer hatte eine schwere neurologische Form (Rollstuhl, Mutismus, Kayser-Fleischer-Ringe positiv), der andere war nahezu asymptomatisch (nur leichte Erhöhung der Leberenzyme)5). Der schwere Fall zeigte eine dramatische neurologische Besserung unter hochdosiertem D-Penicillamin (bis zu 1800 mg/Tag) und anschließender Umstellung auf Cuprior®5).
Herausforderungen bei Diagnose und Management des Morbus Wilson im Kindesalter
Im Kindesalter ist der Morbus Wilson klinisch unspezifisch, was die Diagnose oft verzögert6). Ein niedriger Coeruloplasminspiegel hat eine hohe Sensitivität, aber die Spezifität ist begrenzt, da er auch bei akuter Hepatitis oder nephrotischem Syndrom erniedrigt sein kann6). Die Rolle der genetischen Testung wird immer wichtiger6).
Bei 3 von 338 Patienten unter langjähriger Zinktherapie (Median über 16 Jahre) trat ein iatrogener Kupfermangel auf7). Kupfermangel verursacht Panzytopenie (insbesondere Neutropenie) und eine Schädigung der Hinterstränge des Rückenmarks; die Zytopenie erholt sich nach Therapieanpassung, die neurologischen Symptome bessern sich jedoch nur teilweise7). Die durch Kupfermangel bedingte Optikusneuropathie schreitet langsam fort und kann unbehandelt zu irreversiblen Sehverlust führen7).
Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.
Kopieren Sie den Artikeltext und fügen Sie ihn in den KI-Assistenten Ihrer Wahl ein.
Artikel in die Zwischenablage kopiert
Öffnen Sie unten einen KI-Assistenten und fügen Sie den kopierten Text in den Chat ein.
