La malattia di Wilson è una condizione causata da un’anomalia della proteina di trasporto del rame ATP7B nel fegato, che altera l’escrezione del rame nella bile e la sua secrezione nel sangue come ceruloplasmina, con accumulo di rame negli organi. È anche chiamata degenerazione epatolenticolare.
L’anello di Kayser-Fleischer (KF) è un deposito di rame nella cornea periferica a livello della membrana di Descemet. Ha una larghezza di 1-3 mm, di solito è di colore marrone, ma può anche essere giallo o verde 1). Appare prima nelle parti superiore e inferiore della cornea, poi si estende a tutta la circonferenza. Non c’è una zona chiara tra l’anello e il limbo.
L’anello di KF è presente nel 60-90% dei pazienti con malattia di Wilson. Nei casi senza sintomi prodromici è presente nel 59%, ma nei pazienti con sintomi neurologici è presente in quasi il 100% 2). L’anello di KF è utile per la diagnosi ma non è un reperto obbligatorio.
QL'anello di KF può essere osservato anche in malattie diverse dalla malattia di Wilson?
A
Quando rame o lega di rame sono presenti come corpo estraneo intraoculare, può comparire una lesione anulare giallo-verde simile all’anello di KF vicino al limbo (cheratosi cuprica). Può essere osservato anche in caso di ipercupremia. Tuttavia, l’anello di KF dovuto a un disturbo sistemico del metabolismo del rame non si osserva in nessun’altra malattia, il che lo rende utile per lo screening e la diagnosi precoce della malattia di Wilson. L’anello di Fleischer nel cheratocono è un deposito di ferro ed è un reperto diverso.
Fotografia comparativa dell'anello di Kayser-Fleischer e di segni simili
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A mostra il deposito di rame dell’anello di Kayser-Fleischer, B mostra la differenza di colore del pseudo-anello di Kayser-Fleischer per la diagnosi differenziale. L’anello di deposito nella cornea periferica è un indizio per la malattia di Wilson.
L’anello di KF stesso è solitamente asintomatico e non influisce significativamente sulla vista. I sintomi soggettivi della malattia di Wilson sono principalmente sintomi sistemici.
Esame con lampada a fessura: Deposito anulare bruno-giallastro a livello della membrana di Descemet su tutta la circonferenza della cornea periferica1). Con illuminazione a parallelepipedo si osserva come un deposito a livello dell’endotelio corneale1).
Rilevazione dei casi precoci: Nelle fasi iniziali, l’anello di Kayser-Fleischer può essere incompleto e difficile da rilevare con la sola lampada a fessura; talvolta è necessaria la gonioscopia.
Cataratta a girasole
Deposito di rame sulla capsula anteriore del cristallino: Il rame può depositarsi anche sulla capsula anteriore del cristallino, formando la cosiddetta cataratta a girasole (sunflower cataract).
Altri disturbi oculomotori: Sono stati riportati rallentamento delle saccadi, deficit di elevazione dello sguardo e strabismo4).
Con il trattamento, l’anello di Kayser-Fleischer può attenuarsi o scomparire. La regressione avviene in ordine inverso rispetto alla comparsa (circolare → solo superiore e inferiore → scomparsa).
In una donna di 19 anni che ha iniziato il trattamento con D-penicillamina, si è ottenuto un notevole schiarimento dell’anello di Kayser-Fleischer in soli 6 mesi2). Di solito la regressione dell’anello di Kayser-Fleischer richiede diversi anni, ma è stata riportata anche una regressione rapida come in questo caso2). La regressione è stata confermata anche dopo trapianto di fegato, ma la velocità di regressione varia da caso a caso2).
Aminoaciduria, glicosuria, escrezione aumentata di rame
Sangue
Anemia emolitica (test di Coombs negativo)
QQuali quadri clinici devono far sospettare la malattia di Wilson?
A
I sintomi sospetti tipici sono una malattia epatica inspiegata nei giovani (epatite cronica, cirrosi), sintomi extrapiramidali inspiegati (tremore, distonia) e la comparsa di sintomi psichiatrici. Anche in presentazioni atipiche come sintomi renali (sono stati riportati casi presentatisi come nefropatia IgA 4)) o anomalie ematologiche (alcuni casi sono stati scoperti come macrotrombocitopatia 3)), la malattia di Wilson deve essere inclusa nella diagnosi differenziale. Il riscontro di anelli di Kayser-Fleischer all’esame con lampada a fessura è un forte supporto per la diagnosi.
La malattia di Wilson è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene ATP7B (cromosoma 13). ATP7B è coinvolto nel trasporto del rame negli epatociti, responsabile dell’escrezione del rame nella bile e del legame del rame alla ceruloplasmina. La perdita di funzione di ATP7B porta a un’alterata escrezione del rame e all’accumulo di rame negli organi, in particolare nel fegato.
In gemelli monozigoti con la stessa mutazione ATP7B, è stata riportata una marcata differenza fenotipica: uno presentava sintomi neurologici gravi (sedia a rotelle, mutismo) con anelli di Kayser-Fleischer positivi, mentre l’altro era asintomatico con solo un lieve aumento degli enzimi epatici 5). Anche il grado di espressione degli anelli di Kayser-Fleischer può differire tra i gemelli 5). Si ipotizza che meccanismi epigenetici (stile di vita, gravidanza, metabolismo della metionina, metilazione del DNA) contribuiscano alla discordanza fenotipica 5).
La malattia di Wilson è una malattia genetica; non sono stati identificati fattori di rischio ambientali. Essendo una malattia autosomica recessiva, il rischio di sviluppare la malattia è del 25% se entrambi i genitori sono portatori.
Per la diagnosi della malattia di Wilson si utilizza il punteggio di Lipsia. La presenza degli anelli di Kayser-Fleischer vale 2 punti ed è un importante elemento diagnostico 3).
Esame con lampada a fessura : essenziale per rilevare gli anelli di Kayser-Fleischer. Osservare in illuminazione a parallelepipedo 1).
Gonioscopia : talvolta necessaria per rilevare anelli di Kayser-Fleischer incompleti in fase precoce.
OCT del segmento anteriore: consente di visualizzare l’anello di Kayser-Fleischer come una riflessione iperecogena a livello della membrana di Descemet2).
Il trattamento di base è la deplezione del rame mediante somministrazione orale di chelanti del rame o preparati a base di zinco. È necessaria una terapia continuativa per tutta la vita.
Chelanti del rame
D-penicillamina (Metalcaptase®) : Farmaco di prima linea. Si lega al rame e ne favorisce l’escrezione urinaria. L’assunzione a lungo termine può far scomparire l’anello di Kayser-Fleischer. Effetti collaterali: nefropatia (sindrome nefrosica), mielosoppressione, eruzione cutanea.
Trientina (Metalite®) : Farmaco alternativo utilizzato in caso di effetti collaterali della D-penicillamina. Il tetraidrocloruro di trientina (Cuprior®) è diventato recentemente disponibile 1).
Farmaci a base di zinco
Preparati a base di zinco : Inibiscono l’assorbimento del rame nel tratto gastrointestinale. Utilizzati in combinazione con i chelanti o da soli.
Avvertenze : La terapia a lungo termine con solo zinco può causare carenza di rame 7). La carenza di rame può provocare pancitopenia e mielopatia (interessamento dei cordoni posteriori del midollo spinale) 7). Durante il trattamento a lungo termine è necessario un monitoraggio regolare dell’emocromo e del rame sierico 7).
Il trapianto di fegato è indicato per l’insufficienza epatica fulminante. È stato confermato che l’anello di Kayser-Fleischer scompare dopo il trapianto 2).
Durante il trattamento si raccomanda un monitoraggio regolare degli enzimi epatici, INR, emocromo completo, esame delle urine, rame sierico e ceruloplasmina. Una volta all’anno deve essere misurata l’escrezione urinaria di rame nelle 24 ore.
QL'anello di Kayser-Fleischer scompare con il trattamento?
A
Il trattamento con chelanti del rame (D-penicillamina, trientina) può ridurre o far scomparire l’anello di Kayser-Fleischer. La regressione avviene in ordine inverso rispetto alla comparsa e di solito richiede diversi anni. Tuttavia, in una donna di 19 anni trattata con D-penicillamina è stata riportata una rapida regressione in 6 mesi 2). La scomparsa è stata confermata anche dopo trapianto di fegato. È importante notare che la regressione dell’anello di Kayser-Fleischer non è sempre correlata al miglioramento dei sintomi sistemici 2).
Normalmente, ATP7B lega il rame alla ceruloplasmina negli epatociti, lo secerne nel sangue ed escreta il rame in eccesso nella bile. La perdita di funzione di ATP7B riduce l’escrezione biliare del rame e compromette il legame del rame alla ceruloplasmina. Di conseguenza, aumenta il rame non legato alla ceruloplasmina (rame libero) che si accumula in fegato, cervello (putamen), cornea, reni, ecc.
Meccanismo di formazione dell’anello di Kayser-Fleischer
Il rame libero nell’umore acqueo, debolmente legato all’albumina, si deposita nella membrana di Descemet2). Il deposito di rame è limitato alla profondità della membrana di Descemet, formando una lesione anulare larga 1-3 mm. L’assenza di una zona chiara tra l’anello e il limbo è un importante punto di differenziazione dall’arco senile. Il deposito appare prima nelle parti superiore e inferiore della cornea, poi si estende a tutta la circonferenza.
Il rame esercita tossicità tissutale attraverso la produzione di radicali. Nel fegato, la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) tramite la reazione di Fenton causa danno agli epatociti. Nel cervello, l’accumulo di rame nei gangli della base (in particolare il putamen) è responsabile dei sintomi extrapiramidali.
L’accumulo di rame nei leucociti può causare gonfiore dei mitocondri intracellulari e formazione di strutture simili a inclusioni 3). Un rapporto ha rilevato che la concentrazione di rame nei leucociti era circa 20 volte superiore rispetto ai controlli mediante spettrometria di massa, attirando l’attenzione come nuovo indicatore di tossicità del rame 3).
La malattia di Wilson può manifestarsi con vari disturbi d’organo oltre ai tipici sintomi epatici e neurologici. In un uomo di 26 anni il cui primo sintomo era una nefropatia da IgA, un danno epatico inspiegabile e un lieve tremore alle dita hanno fatto sospettare la malattia, e l’anello di Kayser-Fleischer è stato confermato all’esame con lampada a fessura, portando alla diagnosi definitiva 4).
In una donna di 48 anni, i primi reperti erano macro-trombocitopenia e inclusioni leucocitarie. Due anni dopo, alla comparsa di sintomi neurologici, l’anello di Kayser-Fleischer è stato scoperto all’esame con lampada a fessura, e la malattia di Wilson è stata diagnosticata con un punteggio di Lipsia di 4 punti (anello di Kayser-Fleischer 2 punti, sintomi neurologici 1 punto, mutazione genetica 1 punto) 3).
In gemelli monozigoti con la stessa mutazione ATP7B (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln) è stata riportata una marcata differenza fenotipica: uno presentava una forma neurologica grave (sedia a rotelle, mutismo, anelli di Kayser-Fleischer positivi), l’altro era quasi asintomatico (solo lieve aumento degli enzimi epatici)5). Il caso grave ha mostrato un miglioramento neurologico drammatico con D-penicillamina ad alte dosi (fino a 1800 mg/die) e successivo passaggio a Cuprior®5).
Sfide nella diagnosi e gestione della malattia di Wilson pediatrica
Nella malattia di Wilson in età pediatrica, i sintomi clinici sono aspecifici, ritardando spesso la diagnosi6). Un basso livello di ceruloplasmina ha un’alta sensibilità, ma la specificità è limitata poiché si riduce anche in epatite acuta o sindrome nefrosica6). Il ruolo dei test genetici sta diventando sempre più importante6).
In 3 su 338 pazienti in terapia cronica con zinco (mediana oltre 16 anni) si è verificata una carenza di rame iatrogena7). La carenza di rame causa pancitopenia (in particolare neutropenia) e malattia dei cordoni posteriori del midollo spinale; la citopenia si risolve con l’aggiustamento terapeutico, ma i sintomi neurologici migliorano solo parzialmente7). La neuropatia ottica da carenza di rame progredisce lentamente e, se non trattata, può portare a perdita irreversibile della vista7).
Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
