Болезнь Вильсона — это заболевание, вызванное аномалией белка транспорта меди ATP7B в печени, что приводит к нарушению выведения меди с желчью и секреции в кровь в виде церулоплазмина, с накоплением меди в органах. Также называется гепатолентикулярной дегенерацией.
Кольцо Кайзера-Флейшера (КФ) представляет собой отложение меди в периферической части роговицы на глубине мембраны Десцемета. Его ширина составляет 1–3 мм, обычно оно коричневого цвета, но может быть также желтым или зеленым 1). Сначала появляется в верхней и нижней частях роговицы, затем распространяется по всей окружности. Между кольцом и лимбом нет прозрачной зоны.
Кольцо КФ наблюдается у 60–90% пациентов с болезнью Вильсона. У пациентов без продромальных симптомов оно встречается в 59% случаев, но у пациентов с неврологическими симптомами – почти в 100% 2). Кольцо КФ полезно для диагностики, но не является обязательным признаком.
QМожет ли кольцо КФ наблюдаться при других заболеваниях, кроме болезни Вильсона?
A
При наличии меди или медного сплава в качестве внутриглазного инородного тела вблизи лимба может возникнуть желто-зеленое кольцевидное поражение, похожее на кольцо КФ (роговичный купроз). Оно также может наблюдаться при гиперкупремии. Однако кольцо КФ, обусловленное системным нарушением обмена меди, не наблюдается ни при каких других заболеваниях, что делает его полезным для скрининга и раннего выявления болезни Вильсона. Кольцо Флейшера при кератоконусе представляет собой отложение железа и является другим признаком.
Сравнительная фотография кольца Кайзера-Флейшера и сходных признаков
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A показывает отложение меди при кольце Кайзера-Флейшера, B показывает разницу в цвете псевдокольца Кайзера-Флейшера для дифференциальной диагностики. Кольцевидное отложение в периферической части роговицы является ключом к болезни Вильсона.
Само кольцо КФ обычно бессимптомно и не оказывает существенного влияния на зрение. Субъективные симптомы болезни Вильсона в основном являются системными.
Данные щелевой лампы: Коричневое или желто-зеленое кольцевидное отложение на уровне мембраны Десцемета по всей окружности периферической роговицы1). При параллелепипедном освещении наблюдается как отложение на уровне эндотелия роговицы1).
Данные AS-OCT: На оптической когерентной томографии переднего сегмента визуализируется как выраженное гиперрефлективное образование на уровне мембраны Десцемета периферической роговицы2).
Выявление ранних случаев: На ранних стадиях кольцо Кайзера-Флейшера может быть неполным и трудно обнаруживаемым только с помощью щелевой лампы; иногда требуется гониоскопия.
Подсолнечниковая катаракта
Отложение меди на передней капсуле хрусталика: Медь может также откладываться на передней капсуле хрусталика, образуя так называемую подсолнечниковую катаракту (sunflower cataract).
Другие глазодвигательные нарушения: Сообщалось о замедлении саккад, нарушении взора вверх и косоглазии4).
На фоне лечения кольцо Кайзера-Флейшера может уменьшаться или исчезать. Регресс происходит в обратном порядке появления (циркулярно → только сверху и снизу → исчезновение).
У 19-летней женщины, начавшей лечение D-пеницилламином, было достигнуто заметное осветление кольца Кайзера-Флейшера всего за 6 месяцев2). Обычно регресс кольца Кайзера-Флейшера занимает несколько лет, но сообщалось и о быстром регрессе, как в данном случае2). Регресс также подтвержден после трансплантации печени, однако скорость регресса варьирует в зависимости от случая2).
QКакие клинические проявления должны вызывать подозрение на болезнь Вильсона?
A
Типичными подозрительными симптомами являются необъяснимое поражение печени у молодых людей (хронический гепатит, цирроз), необъяснимые экстрапирамидные симптомы (тремор, дистония) и появление психиатрических симптомов. При атипичных проявлениях, таких как почечные симптомы (сообщалось о случаях, проявляющихся как IgA-нефропатия 4)) или гематологические нарушения (некоторые случаи были обнаружены как макротромбоцитопатия 3)), болезнь Вильсона также должна быть включена в дифференциальный диагноз. Обнаружение колец Кайзера-Флейшера при осмотре с помощью щелевой лампы является веским подтверждением диагноза.
Болезнь Вильсона — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене ATP7B (хромосома 13). ATP7B участвует в транспорте меди в гепатоцитах, отвечая за выведение меди с желчью и связывание меди с церулоплазмином. Потеря функции ATP7B приводит к нарушению выведения меди и накоплению меди в органах, особенно в печени.
У монозиготных близнецов с одинаковой мутацией ATP7B сообщалось о значительном фенотипическом различии: у одного были тяжелые неврологические симптомы (инвалидная коляска, мутизм) с положительными кольцами Кайзера-Флейшера, в то время как другой был бессимптомным и имел лишь легкое повышение печеночных ферментов 5). Степень выраженности колец Кайзера-Флейшера также может различаться у близнецов 5). Предполагается, что эпигенетические механизмы (образ жизни, беременность, метаболизм метионина, метилирование ДНК) способствуют фенотипическому расхождению 5).
Болезнь Вильсона является наследственным заболеванием; факторы окружающей среды не идентифицированы. Поскольку это аутосомно-рецессивное заболевание, риск развития болезни составляет 25%, если оба родителя являются носителями.
Для диагностики болезни Вильсона используется Лейпцигская шкала. Наличие колец Кайзера-Флейшера соответствует 2 баллам и является важным диагностическим элементом 3).
Основой лечения является выведение меди с помощью перорального приема хелаторов меди или препаратов цинка. Требуется пожизненное продолжение лечения.
Хелаторы меди
D-пеницилламин (Металкаптаза®) : Препарат первой линии. Связывает медь и способствует ее выведению с мочой. При длительном приеме кольцо Кайзера-Флейшера может исчезнуть. Побочные эффекты: нефропатия (нефротический синдром), угнетение костного мозга, кожная сыпь.
Триентин (Металит®) : Альтернативный препарат, используемый при появлении побочных эффектов D-пеницилламина. В последнее время стал доступен тетрагидрохлорид триентина (Куприор®) 1).
Препараты цинка
Препараты цинка : Ингибируют всасывание меди в желудочно-кишечном тракте. Используются в комбинации с хелаторами или отдельно.
Примечания : Длительная монотерапия цинком может привести к дефициту меди 7). Дефицит меди может вызвать панцитопению и миелопатию (поражение задних столбов спинного мозга) 7). При длительном лечении необходим регулярный контроль общего анализа крови и уровня меди в сыворотке 7).
При фульминантной печеночной недостаточности показана трансплантация печени. Подтверждено, что после трансплантации кольцо Кайзера-Флейшера исчезает 2).
Во время лечения рекомендуется регулярный контроль печеночных ферментов, МНО, общего анализа крови, анализа мочи, уровня меди в сыворотке и церулоплазмина. Один раз в год следует проводить измерение суточной экскреции меди с мочой.
QИсчезает ли кольцо Кайзера-Флейшера при лечении?
A
Лечение хелаторами меди (D-пеницилламин, триентин) может уменьшить или устранить кольца Кайзера-Флейшера. Регресс происходит в обратном порядке появления и обычно занимает несколько лет. Однако у 19-летней женщины, получавшей D-пеницилламин, сообщалось о быстром регрессе в течение 6 месяцев 2). Исчезновение также подтверждено после трансплантации печени. Важно отметить, что регресс колец Кайзера-Флейшера не всегда коррелирует с улучшением системных симптомов 2).
В норме ATP7B связывает медь с церулоплазмином в гепатоцитах, секретирует ее в кровь и выводит избыток меди с желчью. Потеря функции ATP7B снижает выведение меди с желчью и нарушает связывание меди с церулоплазмином. В результате увеличивается количество меди, не связанной с церулоплазмином (свободная медь), и она накапливается в печени, головном мозге (скорлупе), роговице, почках и т.д.
Свободная медь в водянистой влаге, слабо связанная с альбумином, откладывается в мембране Десцемета 2). Отложение меди ограничено глубиной мембраны Десцемета, образуя кольцевидное поражение шириной 1–3 мм. Отсутствие прозрачной зоны между кольцом и лимбом является важным отличительным признаком от старческой дуги. Отложение сначала появляется в верхней и нижней частях роговицы, затем распространяется по всей окружности.
Медь проявляет тканевую токсичность через продукцию радикалов. В печени продукция активных форм кислорода (АФК) по реакции Фентона вызывает повреждение гепатоцитов. В головном мозге накопление меди в базальных ганглиях (особенно в скорлупе) является причиной экстрапирамидных симптомов.
Накопление меди в лейкоцитах может привести к набуханию внутриклеточных митохондрий и образованию структур, напоминающих включения 3). В одном сообщении с помощью масс-спектрометрии было обнаружено, что концентрация меди в лейкоцитах примерно в 20 раз выше, чем в контроле, что привлекает внимание как новый показатель токсичности меди 3).
7. Последние исследования и перспективы на будущее
Болезнь Вильсона может проявляться различными органными нарушениями, помимо типичных печеночных и неврологических симптомов. У 26-летнего мужчины, у которого первым симптомом была IgA-нефропатия, необъяснимое поражение печени и легкий тремор пальцев вызвали подозрение на это заболевание, и кольца Кайзера-Флейшера были подтверждены при биомикроскопии, что привело к окончательному диагнозу 4).
У 48-летней женщины первыми проявлениями были макротромбоцитопения и включения в лейкоцитах. Через два года, при появлении неврологических симптомов, при биомикроскопии были обнаружены кольца Кайзера-Флейшера, и был поставлен диагноз болезни Вильсона с оценкой по Лейпцигской шкале 4 балла (кольца Кайзера-Флейшера 2 балла, неврологические симптомы 1 балл, генная мутация 1 балл) 3).
У однояйцевых близнецов с одинаковой мутацией ATP7B (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln) было отмечено значительное фенотипическое различие: один имел тяжелую неврологическую форму (инвалидное кресло, мутизм, кольца Кайзера-Флейшера положительные), другой был почти бессимптомным (только легкое повышение печеночных ферментов)5). Тяжелый случай показал драматическое неврологическое улучшение после высоких доз D-пеницилламина (до 1800 мг/сут) и последующего перехода на Куприор®5).
Проблемы диагностики и ведения болезни Вильсона у детей
В детском возрасте болезнь Вильсона имеет неспецифические клинические проявления, что часто задерживает диагностику6). Низкий уровень церулоплазмина обладает высокой чувствительностью, но его специфичность ограничена, так как он также снижается при остром гепатите или нефротическом синдроме6). Роль генетического тестирования становится все более важной6).
У 3 из 338 пациентов, получавших длительную терапию цинком (медиана более 16 лет), развился ятрогенный дефицит меди7). Дефицит меди вызывает панцитопению (особенно нейтропению) и поражение задних столбов спинного мозга; цитопения восстанавливается после коррекции терапии, но неврологические симптомы улучшаются лишь частично7). Оптическая нейропатия вследствие дефицита меди прогрессирует медленно и без лечения может привести к необратимой потере зрения7).
Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
