윌슨병 (Kayser-Fleischer 환)

한눈에 보는 포인트

1. 윌슨병(Kayser-Fleischer 환)이란?

윌슨병은 간에서 구리 수송 막 단백질 ATP7B의 이상으로 담즙으로의 구리 배설과 세룰로플라스민으로서 혈중으로의 분비가 장애되어 전신 장기에 구리가 축적되는 질환입니다. 간렌즈핵변성(hepatolenticular degeneration)이라고도 합니다.

역학

유전 방식: 상염색체 열성 유전. ATP7B 유전자는 13번 염색체에 위치합니다.
발생 빈도: 일본에서는 35,000~45,000명당 1명으로 추정됩니다. 유병률은 약 100만 명당 30명입니다.
발병 연령: 3세에서 50대까지 다양하지만, 최고 연령은 10~11세입니다. 환자의 절반은 16세 이전에 발병합니다.
지정 난치병으로 지정되어 있습니다.

Kayser-Fleischer 환

KF 환은 각막 주변부 Descemet 막 수준의 구리 침착입니다. 폭 1~3mm, 보통 갈색이지만 노란색이나 녹색을 띨 수도 있습니다¹⁾. 처음에는 각막 위쪽과 아래쪽에 나타나고 이후 전주위로 퍼집니다. 윤부와의 사이에 투명대는 없습니다.

Wilson병 환자의 60~90%에서 KF 환이 관찰됩니다. 전구 증상이 없는 경우 59%이지만 신경 증상이 있는 경우 거의 100%에서 나타납니다²⁾. KF 환은 진단에 유용하지만 필수 소견은 아닙니다.

Q KF 환은 Wilson병 이외에서도 볼 수 있습니까?

구리 또는 구리 합금이 안내 이물로 존재하는 경우에도 KF 환과 유사한 황록색 환상 병변이 각막 윤부 근처에 생길 수 있습니다(각막 구리증). 고구리혈증에서도 나타납니다. 그러나 전신성 구리 대사 이상에 의한 KF 환은 다른 질환에서는 볼 수 없는 것으로 알려져 있으며, Wilson병의 선별 및 조기 발견에 유용합니다. 원추 각막의 Fleischer 환은 철 침착으로 다른 소견입니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.

A는 Kayser-Fleischer 환의 구리 침착, B는 감별이 필요한 가성 Kayser-Fleischer 환의 색조 차이를 보여줍니다. 각막 주변부의 침착 환은 Wilson병의 단서가 됩니다.

자각 증상

KF 환 자체는 보통 무증상이며 시력에 중대한 영향을 미치지 않습니다. Wilson병의 자각 증상은 전신 증상이 중심이 됩니다.

신경 증상: 떨림(조대 진전, 익상 진전), 구음 장애, 근긴장 이상, 보행 장애.
정신 증상: 공격적 행동, 집중력 저하, 학업 성적 저하.
간 증상: 피로감, 황달, 복수.
안 증상: KF 환에 의한 자각 증상은 드뭅니다. 이물감을 호소하는 경우가 있습니다³⁾.

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

안과적 소견

Kayser-Fleischer 환

세극등 현미경 소견: 각막 주변부 전주에 걸쳐 Descemet막 수준의 갈색~황록색 환상 침착 ¹⁾. 평행육면체 조명(parallelepiped illumination)에서 각막 내피 수준의 침착으로 관찰됨 ¹⁾.

AS-OCT 소견: 전안부 빛간섭단층촬영에서 주변 각막의 Descemet막 수준에 현저한 고휘도 반사로 나타남 ²⁾.

초기 증례의 검출: 초기에는 KF 환이 불완전하여 세극등만으로는 검출이 어려울 수 있으며, 전방각경 검사가 필요한 경우가 있음.

해바라기 모양 백내장

수정체 전낭의 구리 침착: 수정체 전낭에도 구리가 침착될 수 있으며, 해바라기 모양 백내장(sunflower cataract)이라고 함.

기타 안구 운동 장애: 단속 운동의 완만화, 상방 주시 장애, 사시가 보고됨 ⁴⁾.

KF 환의 소실

치료로 KF 환은 감소·소실될 수 있음. 소실은 나타난 순서의 역순으로 진행됨(전주→상하방만→소실).

D-페니실라민 치료를 시작한 19세 여성에서는 6개월이라는 단기간에 KF 환의 현저한 퇴색이 얻어짐 ²⁾. 일반적으로 KF 환의 소실에는 수년이 걸린다고 알려져 있지만, 본 증례와 같은 급속한 소실도 보고됨 ²⁾. 간 이식 후에도 소실이 확인되었지만, 소실 속도는 증례에 따라 다름 ²⁾.

전신 소견

장기	주요 소견
간	만성 간염, 간경변, 전격성 간부전
뇌 (피각)	떨림, 근육긴장이상, 구음장애
신장	아미노산뇨, 당뇨, 구리 배설 증가
혈액	용혈성 빈혈 (Coombs 검사 음성)

Q 윌슨병을 의심해야 할 임상 양상은 무엇인가?

전형적인 의심 증상으로는 젊은 연령에서의 원인 불명의 간 질환(만성 간염, 간경변), 원인 불명의 추체외로 증상(떨림, 근육긴장이상), 정신 증상의 발현이 있습니다. 비전형적인 발현으로 신장 증상(IgA 신병증으로 발현된 예가 보고됨⁴⁾)이나 혈액학적 이상(거대혈소판증으로 발견된 예도 있음³⁾)에서도 윌슨병을 감별 진단에 포함해야 합니다. 세극등 검사에서 Kayser-Fleischer 고리가 확인되면 진단의 강력한 뒷받침이 됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

유전적 배경

윌슨병은 ATP7B 유전자(13번 염색체)의 돌연변이에 의한 상염색체 열성 유전 질환입니다. ATP7B는 간세포에서 구리 수송에 관여하며, 담즙으로의 구리 배설과 세룰로플라스민으로의 구리 결합을 담당합니다. ATP7B 기능 상실로 구리 배설이 장애되어 간을 중심으로 전신 장기에 구리가 축적됩니다.

유전자형과 표현형의 불일치

동일한 ATP7B 돌연변이를 가진 일란성 쌍둥이에서 한 명은 중증 신경 증상(휠체어, 무언증)에 Kayser-Fleischer 고리 양성, 다른 한 명은 무증상에 경미한 간 효소 상승만 보이는 현저한 표현형 차이가 보고되었습니다⁵⁾. Kayser-Fleischer 고리의 발현 정도도 쌍둥이 간에 다를 수 있습니다⁵⁾. 후성유전적 기전(생활 습관, 임신, 메티오닌 대사, DNA 메틸화)이 표현형 불일치에 관여하는 것으로 추정됩니다⁵⁾.

위험 요인

윌슨병은 유전 질환이며, 환경적 위험 요인은 확인되지 않았습니다. 상염색체 열성 유전이므로 부모가 모두 보인자인 경우 25%의 확률로 발병합니다.

4. 진단 및 검사 방법

진단 기준 (라이프치히 점수)

윌슨병 진단에는 라이프치히 점수가 사용됩니다. K-F 환의 존재는 2점에 해당하며, 진단의 중요한 요소입니다 ³⁾.

임상 검사

혈청 세룰로플라스민 수치: 85~90%의 증례에서 감소합니다.
24시간 소변 구리 배설량: 증상이 있는 경우 100 μg/24시간 이상으로 증가합니다.
유리 구리(비세룰로플라스민 결합 구리): 상승합니다.
전혈구 검사: 용혈성 빈혈(구리가 해당 효소를 억제)을 나타낼 수 있습니다.
T2 강조 MRI: 미상핵과 조가비핵의 위축 및 신호 강도 증가를 보입니다.
유전자 검사: ATP7B 유전자 변이 확인.

안과 검사

세극등 현미경 검사: K-F 환 검출에 필수적입니다. 평행육면체 조명으로 관찰합니다 ¹⁾.
전방각경 검사: 초기 불완전한 K-F 환 검출에 필요한 경우가 있습니다.
전안부 OCT: 데스메막 수준에서 고에코 반사로 Kayser-Fleischer 환을 시각화할 수 있습니다²⁾.

감별 진단

감별 질환	감별 포인트
각막 구리증 (안내 구리 이물)	외상 병력, 단안성
Fleischer 환 (원추각막)	철 침착, 원추 기저부
노인환	지질 침착, 윤부와의 사이에 투명대 있음
아미오다론 각막병증	소용돌이 모양, 상피 심층

5. 표준 치료법

구리 제거 치료

구리 킬레이트제 또는 아연제 경구 복용에 의한 구리 제거가 치료의 기본입니다. 평생 치료 지속이 필요합니다.

구리 킬레이트제

D-페니실라민 (Metalcaptase®): 1차 선택 약물. 구리와 결합하여 소변 배설을 촉진합니다. 장기간 경구 복용 시 Kayser-Fleischer 고리가 사라질 수 있습니다. 부작용으로 신증(신증후군), 골수 억제, 발진이 있습니다.

트리엔틴 (Metalite®): D-페니실라민의 부작용 발생 시 사용되는 대체 약물. 트리엔틴 사염산염 (Cuprior®)이 최근 사용 가능해졌습니다 ¹⁾.

아연제

아연 제제: 위장관에서 구리 흡수를 억제합니다. 킬레이트제와 병용하거나 단독으로 사용됩니다.

주의점: 장기간 아연 단독 요법으로 구리 결핍이 발생할 수 있습니다 ⁷⁾. 구리 결핍은 범혈구감소증 및 척수 후삭증(척수병증)을 유발할 수 있습니다 ⁷⁾. 장기 치료 중에는 정기적인 혈액 검사와 혈청 구리 모니터링이 필요합니다 ⁷⁾.

간 이식

전격성 간부전에 대해 간 이식이 적응됩니다. 간 이식 후 Kayser-Fleischer 고리가 사라지는 것이 확인되었습니다 ²⁾.

대증 요법

신경 증상(근긴장이상, 떨림)에 대해 보툴리누스 독소 주사에 의한 대증 요법이 효과적인 것으로 알려져 있습니다.

모니터링

치료 중에는 간 효소, INR, 전혈구 검사, 소변 검사, 혈청 구리, 세룰로플라스민의 정기적인 모니터링이 권장됩니다. 연 1회 24시간 소변 구리 배설량을 측정합니다.

Q 치료로 Kayser-Fleischer 고리가 사라집니까?

구리 킬레이트제(D-페니실라민, 트리엔틴) 치료로 Kayser-Fleischer 환은 감소하거나 소실될 수 있습니다. 퇴행은 나타난 순서의 역순으로 진행되며, 일반적으로 수년이 걸립니다. 그러나 19세 여성에서 D-페니실라민 치료 후 6개월이라는 짧은 기간에 급속한 퇴행이 보고되었습니다 ²⁾. 간 이식 후에도 소실이 확인되었습니다. Kayser-Fleischer 환의 퇴행이 반드시 전신 증상의 개선과 상관관계가 있는 것은 아니라는 점에 주의해야 합니다 ²⁾.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

구리 대사 장애

정상적으로 ATP7B는 간세포 내에서 구리를 세룰로플라스민에 결합시켜 혈중으로 분비하고, 과잉 구리를 담즙으로 배설합니다. ATP7B 기능 상실로 담즙 구리 배설이 감소하고, 세룰로플라스민에 대한 구리 결합도 손상됩니다. 그 결과, 비세룰로플라스민 결합 구리(유리 구리)가 증가하여 간, 뇌(피각), 각막, 신장 등에 구리가 축적됩니다.

Kayser-Fleischer 환 형성 기전

방수 내 유리 구리가 알부민에 느슨하게 결합된 상태로 Descemet 막에 침착됩니다 ²⁾. 구리 침착은 Descemet 막 깊이에 국한되어 폭 1~3mm의 환상 병변을 형성합니다. 환부와 각막 윤부 사이에 투명대가 없는 것이 노인환과의 중요한 감별점입니다. 침착은 처음에 각막 상부와 하부에 나타난 후 전주위로 퍼집니다.

구리의 조직 독성

구리는 라디칼 생성을 통해 조직 독성을 발휘합니다. 간에서는 Fenton 반응에 의한 활성산소종(ROS) 생성이 간세포 손상을 유발합니다. 뇌에서는 기저핵(특히 피각)에 구리 축적이 추체외로 증상의 원인이 됩니다.

백혈구 내 구리 축적으로 세포 내 미토콘드리아가 팽창하고 봉입체 유사 구조를 형성할 수 있습니다 ³⁾. 질량 분석에서 백혈구 내 구리 농도가 대조군의 약 20배였다는 보고가 있어 구리 독성의 새로운 지표로 주목받고 있습니다 ³⁾.

7. 최신 연구 및 향후 전망

비전형적인 초발 증상의 인식

Wilson병은 전형적인 간·신경 증상 외에도 다양한 장기 장애로 발병할 수 있습니다. IgA 신병증이 초발 증상이었던 26세 남성에서는 원인 불명의 간 장애와 경미한 손가락 떨림으로 본 질환이 의심되었고, 세극등 검사에서 Kayser-Fleischer 환을 확인하여 확진에 이르렀습니다 ⁴⁾.

48세 여성에서는 거대 혈소판증과 백혈구 봉입체가 초발 소견이었으며, 2년 후 신경 증상 출현 시 세극등 검사에서 Kayser-Fleischer 환이 발견되어 Leipzig 점수 4점(Kayser-Fleischer 환 2점, 신경 증상 1점, 유전자 변이 1점)으로 Wilson병으로 진단되었습니다 ³⁾.

유전자형과 표현형의 불일치

동일한 ATP7B 돌연변이(c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln)를 가진 일란성 쌍둥이에서 한 명은 중증 신경형(휠체어, 무언증, K-F 환 양성)이고 다른 한 명은 거의 무증상(경미한 간 효소 상승만)인 현저한 표현형 차이가 보고되었다⁵⁾. 중증 환자는 고용량 D-페니실라민(최대 1800 mg/일) 및 이후 Cuprior®로 전환하여 신경 증상이 극적으로 개선되었다⁵⁾.

소아 윌슨병의 진단 및 관리의 과제

소아기 윌슨병에서는 임상 증상이 비특이적이어서 진단이 지연되기 쉽다⁶⁾. 세룰로플라스민 저하는 민감도가 높지만 급성 간염이나 신증후군에서도 감소하므로 특이도에 한계가 있다⁶⁾. 유전자 검사의 역할이 점 점 더 중요해지고 있다⁶⁾.

과잉 치료로 인한 구리 결핍

장기간 아연 치료를 받은 338명의 환자 중 3명에서 의인성 구리 결핍이 발생했다(중앙값 16년 이상)⁷⁾. 구리 결핍은 범혈구감소증(특히 호중구감소증)과 척수 후삭증을 유발하며, 혈구감소증은 치료 조절로 회복되지만 신경 증상은 부분적으로만 개선된다⁷⁾. 구리 결핍에 의한 시신경병증은 서서히 진행되며, 치료하지 않으면 비가역적인 시력 장애로 이어질 수 있다⁷⁾.

8. 참고문헌

Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.