Penyakit Wilson adalah kelainan akibat abnormalitas protein transpor tembaga ATP7B di hati, yang menyebabkan gangguan ekskresi tembaga ke empedu dan sekresi ke darah sebagai seruloplasmin, serta akumulasi tembaga di organ tubuh. Juga disebut degenerasi hepatolentikular.
Cincin KF adalah deposit tembaga di periferi kornea pada kedalaman membran Descemet. Lebarnya 1-3 mm, biasanya berwarna coklat, tetapi bisa juga kuning atau hijau 1). Awalnya muncul di bagian atas dan bawah kornea, kemudian meluas ke seluruh lingkar. Tidak ada zona jernih antara cincin dan limbus.
Cincin KF ditemukan pada 60-90% pasien Wilson. Pada kasus tanpa gejala awal, angkanya 59%, tetapi pada pasien dengan gejala neurologis, hampir 100% ditemukan 2). Cincin KF berguna untuk diagnosis tetapi bukan temuan wajib.
QApakah cincin KF juga ditemukan pada penyakit selain Wilson?
A
Jika tembaga atau paduan tembaga ada sebagai benda asing intraokular, lesi melingkar kuning-hijau mirip cincin KF dapat muncul di dekat limbus kornea (kornea kalkosis). Juga terlihat pada hiperkupremia. Namun, cincin KF akibat gangguan metabolisme tembaga sistemik tidak ditemukan pada penyakit lain, sehingga berguna untuk skrining dan deteksi dini penyakit Wilson. Cincin Fleischer pada keratokonus adalah deposit besi dan merupakan temuan yang berbeda.
Foto perbandingan cincin Kayser-Fleischer dan temuan serupa
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A: Deposit tembaga pada cincin Kayser-Fleischer, B: Perbedaan warna pada pseudo-Kayser-Fleischer ring untuk diagnosis banding. Cincin deposit di periferi kornea menjadi petunjuk penyakit Wilson.
Cincin KF sendiri biasanya asimtomatik dan tidak mempengaruhi penglihatan secara signifikan. Gejala subjektif penyakit Wilson terutama adalah gejala sistemik.
Temuan slit-lamp: Deposit annular berwarna coklat hingga kuning-hijau setingkat membran Descemet di seluruh perifer kornea1). Diamati sebagai deposit setingkat endotel kornea dengan pencahayaan paralelepiped 1).
Deteksi kasus awal: Pada tahap awal, cincin KF mungkin tidak lengkap dan sulit dideteksi hanya dengan slit-lamp, sehingga mungkin diperlukan gonioskopi.
Katarak Bunga Matahari
Deposit tembaga pada kapsul anterior lensa: Tembaga juga dapat mengendap pada kapsul anterior lensa, yang disebut katarak bunga matahari.
Gangguan gerak mata lainnya: Dilaporkan adanya perlambatan sakade, gangguan pandangan ke atas, dan strabismus4).
Cincin KF dapat berkurang atau menghilang dengan terapi. Regresi terjadi dalam urutan kebalikan dari kemunculan (dari melingkar penuh → hanya superior dan inferior → menghilang).
Pada seorang wanita berusia 19 tahun yang memulai terapi D-penicillamine, terjadi pemudaran cincin KF yang signifikan dalam waktu singkat 6 bulan 2). Biasanya, regresi cincin KF membutuhkan waktu beberapa tahun, namun regresi cepat seperti kasus ini juga telah dilaporkan 2). Regresi juga telah dikonfirmasi setelah transplantasi hati, namun kecepatan regresi bervariasi antar kasus 2).
QGambaran klinis apa yang harus menimbulkan kecurigaan terhadap penyakit Wilson?
A
Penyakit hati yang tidak diketahui penyebabnya pada orang muda (hepatitis kronis, sirosis hati), gejala ekstrapiramidal yang tidak diketahui penyebabnya (tremor, distonia), dan munculnya gejala psikiatri merupakan gejala kecurigaan yang khas. Manifestasi atipikal termasuk gejala ginjal (dilaporkan kasus yang muncul sebagai nefropati IgA 4)) dan kelainan hematologis (beberapa kasus ditemukan sebagai trombositopenia raksasa 3)), di mana penyakit Wilson juga harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding. Jika cincin Kayser-Fleischer dikonfirmasi dengan pemeriksaan slit-lamp, hal ini memberikan dukungan kuat untuk diagnosis.
Penyakit Wilson adalah penyakit resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi pada gen ATP7B (kromosom 13). ATP7B terlibat dalam transportasi tembaga di hepatosit, bertanggung jawab untuk ekskresi tembaga ke dalam empedu dan pengikatan tembaga ke seruloplasmin. Hilangnya fungsi ATP7B menyebabkan gangguan ekskresi tembaga dan akumulasi tembaga di hati dan organ lain di seluruh tubuh.
Telah dilaporkan perbedaan fenotipe yang mencolok pada kembar identik yang memiliki mutasi ATP7B yang sama, di mana satu menunjukkan gejala neurologis berat (kursi roda, mutisme) dengan cincin Kayser-Fleischer positif, sementara yang lain asimtomatik dengan hanya peningkatan ringan enzim hati 5). Tingkat keparahan cincin Kayser-Fleischer juga dapat berbeda di antara kembar 5). Mekanisme epigenetik (gaya hidup, kehamilan, metabolisme metionin, metilasi DNA) diduga berperan dalam perbedaan fenotipe 5).
Penyakit Wilson adalah penyakit genetik, dan tidak ada faktor risiko lingkungan yang teridentifikasi. Karena merupakan resesif autosomal, risiko terkena penyakit adalah 25% jika kedua orang tua adalah pembawa.
Skor Leipzig digunakan untuk diagnosis penyakit Wilson. Adanya cincin Kayser-Fleischer bernilai 2 poin dan merupakan elemen penting dalam diagnosis 3).
Terapi dasar adalah dekopering dengan obat pengikat tembaga atau obat seng oral. Terapi harus dilanjutkan seumur hidup.
Obat pengikat tembaga (khelasi tembaga)
D-penisilamin (Metalcaptase®): Obat lini pertama. Mengikat tembaga dan meningkatkan ekskresinya melalui urin. Penggunaan jangka panjang dapat menghilangkan cincin Kayser-Fleischer. Efek samping termasuk nefropati (sindrom nefrotik), supresi sumsum tulang, dan ruam kulit.
Trientin (Metalite®): Obat alternatif yang digunakan ketika efek samping D-penisilamin muncul. Trientin tetrahidroklorida (Cuprior®) telah tersedia dalam beberapa tahun terakhir1).
Obat seng
Sediaan seng: Menghambat penyerapan tembaga di saluran pencernaan. Digunakan bersama dengan obat pengikat tembaga atau sebagai monoterapi.
Catatan: Terapi seng jangka panjang saja dapat menyebabkan defisiensi tembaga7). Defisiensi tembaga dapat menyebabkan pansitopenia atau mielopati (mielopati)7). Selama terapi jangka panjang, pemantauan rutin hitung darah lengkap dan tembaga serum diperlukan7).
Selama terapi, pemantauan rutin enzim hati, INR, hitung darah lengkap, urinalisis, tembaga serum, dan seruloplasmin dianjurkan. Pengukuran ekskresi tembaga urin 24 jam dilakukan setahun sekali.
QApakah cincin Kayser-Fleischer hilang dengan terapi?
A
Pengobatan dengan pengikat tembaga (D-penicillamine, trientine) dapat mengurangi atau menghilangkan cincin Kayser-Fleischer. Hilangnya terjadi dalam urutan terbalik dari kemunculannya, biasanya memakan waktu beberapa tahun. Namun, dilaporkan kasus seorang wanita berusia 19 tahun yang diobati dengan D-penicillamine mengalami hilangnya cincin secara cepat dalam waktu 6 bulan 2). Hilangnya cincin juga telah dikonfirmasi setelah transplantasi hati. Perlu diperhatikan bahwa hilangnya cincin Kayser-Fleischer tidak selalu berkorelasi dengan perbaikan gejala sistemik 2).
6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya Secara Detail
Normalnya, ATP7B mengikat tembaga ke seruloplasmin di dalam hepatosit dan mensekresikannya ke dalam darah, serta mengeluarkan kelebihan tembaga ke dalam empedu. Hilangnya fungsi ATP7B menyebabkan penurunan ekskresi tembaga empedu dan gangguan pengikatan tembaga ke seruloplasmin. Akibatnya, tembaga yang tidak terikat seruloplasmin (tembaga bebas) meningkat dan terakumulasi di hati, otak (putamen), kornea, ginjal, dan lainnya.
Tembaga bebas dalam humor akuos yang terikat longgar pada albumin mengendap di membran Descemet2). Pengendapan tembaga terbatas pada kedalaman membran Descemet, membentuk lesi melingkar selebar 1-3 mm. Tidak adanya zona jernih antara cincin dan limbus merupakan titik diferensiasi penting dari arkus senilis. Endapan pertama kali muncul di bagian atas dan bawah kornea, kemudian meluas ke seluruh lingkar.
Tembaga menunjukkan toksisitas jaringan melalui produksi radikal. Di hati, produksi spesies oksigen reaktif (ROS) melalui reaksi Fenton menyebabkan kerusakan hepatosit. Di otak, akumulasi tembaga di ganglia basalis (terutama putamen) menyebabkan gejala ekstrapiramidal.
Akumulasi tembaga dalam leukosit dapat menyebabkan mitokondria intraseluler membengkak dan membentuk struktur seperti inklusi 3). Terdapat laporan bahwa konsentrasi tembaga dalam leukosit sekitar 20 kali lipat dari kontrol berdasarkan analisis spektrometri massa, yang menarik perhatian sebagai indikator baru toksisitas tembaga 3).
Penyakit Wilson dapat muncul dengan berbagai gangguan organ selain gejala hati dan saraf yang khas. Pada seorang pria berusia 26 tahun dengan nefropati IgA sebagai gejala awal, penyakit ini dicurigai karena kerusakan hati yang tidak diketahui penyebabnya dan tremor jari ringan, dan diagnosis dipastikan dengan pemeriksaan slit-lamp yang menunjukkan cincin Kayser-Fleischer 4).
Pada seorang wanita berusia 48 tahun, trombositopenia raksasa dan inklusi leukosit merupakan temuan awal, dan dua tahun kemudian saat gejala saraf muncul, cincin Kayser-Fleischer ditemukan pada pemeriksaan slit-lamp, dan penyakit Wilson didiagnosis dengan skor Leipzig 4 (cincin KF 2 poin, gejala saraf 1 poin, mutasi gen 1 poin) 3).
Pada kembar identik dengan mutasi ATP7B yang sama (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln), dilaporkan perbedaan fenotipe yang mencolok: satu mengalami bentuk neurologis berat (kursi roda, mutisme, cincin Kayser-Fleischer positif), sementara yang lain hampir tanpa gejala (hanya peningkatan ringan enzim hati)5). Kasus berat menunjukkan perbaikan neurologis dramatis dengan dosis tinggi D-penicillamine (hingga 1800 mg/hari) dan kemudian beralih ke Cuprior®5).
Tantangan Diagnosis dan Manajemen Penyakit Wilson pada Anak
Pada masa kanak-kanak, gejala klinis penyakit Wilson tidak spesifik sehingga sering menyebabkan keterlambatan diagnosis6). Kadar seruloplasmin rendah memiliki sensitivitas tinggi, tetapi juga menurun pada hepatitis akut dan sindrom nefrotik, sehingga spesifisitasnya terbatas6). Peran tes genetik menjadi semakin penting6).
Dari 338 pasien yang menjalani terapi seng jangka panjang, 3 kasus mengalami defisiensi tembaga iatrogenik (median >16 tahun)7). Defisiensi tembaga menyebabkan pansitopenia (terutama neutropenia) dan mielopati kolumna posterior; penurunan sel darah membaik dengan penyesuaian terapi, tetapi gejala neurologis hanya membaik sebagian7). Neuropati optik akibat defisiensi tembaga berkembang perlahan dan dapat menyebabkan kehilangan penglihatan ireversibel jika tidak diobati7).
Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
