Kayser-Fleischer环
威尔逊病（Kayser-Fleischer环）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是威尔逊病（Kayser-Fleischer环）？
Section titled “1. 什么是威尔逊病（Kayser-Fleischer环）？”威尔逊病是由于肝脏铜转运膜蛋白ATP7B异常，导致铜经胆汁排泄和以铜蓝蛋白形式分泌入血受阻，铜在全身脏器蓄积的疾病。也称为肝豆状核变性。
- 遗传方式：常染色体隐性遗传。ATP7B基因位于第13号染色体。
- 发病率：在日本估计为1/35,000～45,000。患病率约为每百万人30例。
- 发病年龄：从3岁到50多岁不等，高峰在10～11岁。半数患者在16岁前发病。
- 被指定为疑难病。
Kayser-Fleischer环
Section titled “Kayser-Fleischer环”KF环是位于角膜周边部Descemet膜水平的铜沉积物。宽1-3毫米，通常为棕色，但也可能呈黄色或绿色1)。最初出现在角膜的上方和下方，随后扩展至全周。与角膜缘之间没有透明带。
60-90%的Wilson病患者可见KF环。无症状患者中占59%，但有神经症状的患者几乎100%可见2)。KF环对诊断有效，但不是必需的表现。
Q
KF环是否也出现在Wilson病以外的疾病中？
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A显示Kayser-Fleischer环的铜沉积，B显示鉴别诊断的假性Kayser-Fleischer环的色差。角膜周边部的沉积环是Wilson病的线索。
KF环本身通常无症状，对视力无重大影响。Wilson病的自觉症状以全身症状为主。
- 神经症状：震颤（粗大震颤、扑翼样震颤）、构音障碍、肌张力障碍、步态障碍。
- 精神症状：攻击性行为、注意力下降、学业成绩下降。
- 肝脏症状：疲劳、黄疸、腹水。
- 眼部症状：KF环引起的自觉症状罕见。偶有异物感3)。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”KF环的消退
Section titled “KF环的消退”治疗后KF环可能减轻或消失。消退按出现的相反顺序进行（从全周→仅上下方→消失）。
一名19岁女性开始D-青霉胺治疗后，在短短6个月内KF环明显褪色2)。通常KF环消退需要数年，但本病例这样的快速消退也有报道2)。肝移植后也确认了消退，但消退速度因病例而异2)。
| 器官 | 主要表现 |
|---|---|
| 肝脏 | 慢性肝炎、肝硬化、暴发性肝衰竭 |
| 脑（壳核） | 震颤、肌张力障碍、构音障碍 |
| 肾脏 | 氨基酸尿、糖尿、铜排泄增加 |
| 血液 | 溶血性贫血（Coombs试验阴性） |
Q
哪些临床表现应怀疑Wilson病？
A
典型的可疑症状包括：年轻患者出现不明原因的肝病（慢性肝炎、肝硬化）、不明原因的锥体外系症状（震颤、肌张力障碍）以及精神症状。非典型表现如肾脏症状（有报道以IgA肾病起病的病例4)）或血液学异常（也有以巨大血小板症发现的病例3)）也需将Wilson病纳入鉴别诊断。裂隙灯检查发现Kayser-Fleischer环可为诊断提供有力支持。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”Wilson病是由ATP7B基因（第13号染色体）突变引起的常染色体隐性遗传病。ATP7B参与肝细胞中的铜转运，负责胆汁中铜的排泄以及铜与铜蓝蛋白的结合。ATP7B功能丧失导致铜排泄障碍，铜在肝脏及全身其他器官中蓄积。
基因型与表型的差异
Section titled “基因型与表型的差异”有报道称，携带相同ATP7B突变的同卵双胞胎表现出显著的表型差异：一人出现严重神经系统症状（轮椅依赖、缄默症）且Kayser-Fleischer环阳性，另一人无症状，仅轻度肝酶升高5)。Kayser-Fleischer环的表达程度在双胞胎之间也可能不同5)。表观遗传机制（生活方式、妊娠、甲硫氨酸代谢、DNA甲基化）被认为与表型差异有关5)。
Wilson病是一种遗传性疾病，尚未确定环境风险因素。由于是常染色体隐性遗传，如果父母双方均为携带者，子女有25%的概率发病。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”诊断标准（莱比锡评分）
Section titled “诊断标准（莱比锡评分）”威尔逊病的诊断采用莱比锡评分。K-F环的存在计2分，是诊断的重要依据3)。
- 血清铜蓝蛋白水平：85%～90%的病例降低。
- 24小时尿铜排泄量：有症状者增至≥100 μg/24小时。
- 游离铜（非铜蓝蛋白结合铜）：升高。
- 全血细胞计数：可能显示溶血性贫血（铜抑制糖酵解酶）。
- T2加权MRI：显示尾状核和壳核萎缩及信号强度增高。
- 基因检测：鉴定ATP7B基因突变。
- 裂隙灯显微镜检查：检测K-F环所必需。使用平行六面体照明观察1)。
- 前房角镜检查：有时需要用于检测早期不完全的K-F环。
- 前节OCT：可在Descemet膜水平显示为高反射的Kayser-Fleischer环2)。
| 鉴别疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 角膜铜沉着症（眼内铜异物） | 外伤史，单眼 |
| Fleischer环（圆锥角膜） | 铁沉着，圆锥基底 |
| 老年环 | 脂质沉着，与角膜缘之间有透明带 |
| 胺碘酮角膜病变 | 漩涡状，上皮深层 |
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”口服铜螯合剂或锌剂进行除铜是治疗的基础。需要终身持续治疗。
铜螯合剂
D-青霉胺（Metalcaptase®）：一线药物。与铜结合促进尿中排泄。长期口服可使Kayser-Fleischer环消失。副作用包括肾病（肾病综合征）、骨髓抑制、皮疹。
曲恩汀（Metalite®）：当D-青霉胺出现副作用时使用的替代药物。近年来曲恩汀四盐酸盐（Cuprior®）已可使用1)。
锌剂
锌制剂：抑制胃肠道对铜的吸收。与螯合剂联合使用或单独使用。
注意事项：长期单独使用锌剂可能导致铜缺乏7)。铜缺乏可引起全血细胞减少和脊髓后索病变（脊髓病）7)。长期治疗期间需要定期监测血常规和血清铜7)。
暴发性肝衰竭是肝移植的适应证。已证实肝移植后Kayser-Fleischer环会消失2)。
对于神经症状（肌张力障碍、震颤），肉毒杆菌毒素注射被认为是对症治疗的有效方法。
治疗期间建议定期监测肝酶、INR、全血细胞计数、尿常规、血清铜和铜蓝蛋白。每年测量一次24小时尿铜排泄量。
Q
治疗后Kayser-Fleischer环会消失吗？
A
铜螯合剂（D-青霉胺、曲恩汀）治疗可减轻或消除Kayser-Fleischer环。消退按出现顺序的逆序进行，通常需要数年。然而，有报道称一名19岁女性在接受D-青霉胺治疗后6个月内快速消退2)。肝移植后也观察到消失。需要注意的是，Kayser-Fleischer环的消退不一定与全身症状的改善相关2)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”正常情况下，ATP7B在肝细胞内将铜与铜蓝蛋白结合并分泌到血液中，同时将多余的铜排泄到胆汁中。ATP7B功能丧失导致胆汁铜排泄减少，铜与铜蓝蛋白的结合也受损。结果，非铜蓝蛋白结合铜（游离铜）增加，铜在肝脏、大脑（壳核）、角膜、肾脏等器官中蓄积。
Kayser-Fleischer环的形成机制
Section titled “Kayser-Fleischer环的形成机制”房水中的游离铜与白蛋白松散结合后沉积在Descemet膜上2)。铜沉积局限于Descemet膜深度，形成宽1-3毫米的环形病变。环与角膜缘之间无透明带是与老年环的重要鉴别点。沉积首先出现在角膜上方和下方，然后扩展到全周。
铜的组织毒性
Section titled “铜的组织毒性”铜通过自由基产生发挥组织毒性。在肝脏中，通过Fenton反应产生活性氧（ROS）导致肝细胞损伤。在大脑中，铜在基底节（尤其是壳核）的蓄积导致锥体外系症状。
白细胞中的铜蓄积可导致细胞内线粒体肿胀并形成包涵体样结构3)。有报道称，质谱分析显示白细胞内铜浓度约为对照组的20倍，这作为铜毒性的新指标受到关注3)。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”非典型首发症状的认识
Section titled “非典型首发症状的认识”Wilson病除了典型的肝和神经症状外，还可表现为多种器官疾病。一名26岁男性以IgA肾病为首发症状，不明原因的肝功能障碍和轻微手指震颤引起对该病的怀疑，裂隙灯检查确认Kayser-Fleischer环，从而确诊4)。
一名48岁女性以巨大血小板和白细胞包涵体为首发表现。两年后出现神经症状时，裂隙灯检查发现Kayser-Fleischer环，Leipzig评分4分（Kayser-Fleischer环2分，神经症状1分，基因突变1分）诊断为Wilson病3)。
基因型与表型的差异
Section titled “基因型与表型的差异”在具有相同ATP7B突变（c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln）的同卵双胞胎中，报告了显著的表型差异：一人为严重神经型（轮椅、失语、K-F环阳性），另一人几乎无症状（仅轻度肝酶升高）5)。重症病例通过大剂量D-青霉胺（高达1800 mg/天）及随后换用Cuprior®，神经症状得到显著改善5)。
儿童Wilson病的诊断与管理挑战
Section titled “儿童Wilson病的诊断与管理挑战”儿童期Wilson病临床症状非特异性，容易延误诊断6)。铜蓝蛋白降低敏感性高，但在急性肝炎和肾病综合征中也会降低，因此特异性有限6)。基因检测的作用日益重要6)。
治疗过度导致的铜缺乏
Section titled “治疗过度导致的铜缺乏”在338例接受长期锌治疗的患者中，有3例发生医源性铜缺乏（中位时间超过16年）7)。铜缺乏导致全血细胞减少（尤其是中性粒细胞减少）和脊髓后索病变；血细胞减少可通过调整治疗恢复，但神经症状仅部分改善7)。铜缺乏性视神经病变进展缓慢，若不治疗可能导致不可逆的视力损害7)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
- Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
- Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
- Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
- Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
- Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
- Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.