La maladie de Wilson est une affection due à une anomalie de la protéine de transport du cuivre ATP7B dans le foie, entraînant une altération de l’excrétion du cuivre dans la bile et de sa sécrétion dans le sang sous forme de céruloplasmine, avec accumulation de cuivre dans les organes. Elle est également appelée dégénérescence hépatolenticulaire.
L’anneau de Kayser-Fleischer (KF) est un dépôt de cuivre dans la cornée périphérique, situé en profondeur au niveau de la membrane de Descemet. Il mesure 1 à 3 mm de large, est généralement brun mais peut aussi être jaune ou vert 1). Il apparaît d’abord dans les parties supérieure et inférieure de la cornée, puis s’étend sur toute la circonférence. Il n’y a pas de zone claire entre l’anneau et le limbe.
L’anneau de KF est présent chez 60 à 90 % des patients atteints de la maladie de Wilson. Il est observé dans 59 % des cas sans symptômes prodromiques, mais chez presque 100 % des patients présentant des symptômes neurologiques 2). L’anneau de KF est utile pour le diagnostic mais n’est pas un signe obligatoire.
QL'anneau de KF peut-il être observé dans d'autres maladies que la maladie de Wilson ?
A
Lorsque du cuivre ou un alliage de cuivre est présent comme corps étranger intraoculaire, une lésion annulaire jaune-vert similaire à l’anneau de KF peut apparaître près du limbe (kératose cuprique). On peut également l’observer en cas d’hypercupémie. Cependant, l’anneau de KF dû à un trouble systémique du métabolisme du cuivre n’est observé dans aucune autre maladie, ce qui le rend utile pour le dépistage et la détection précoce de la maladie de Wilson. L’anneau de Fleischer dans le kératocône est un dépôt de fer et constitue un signe distinct.
Photographie comparative de l'anneau de Kayser-Fleischer et de signes similaires
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A montre le dépôt de cuivre de l’anneau de Kayser-Fleischer, B montre la différence de couleur du pseudo-anneau de Kayser-Fleischer pour le diagnostic différentiel. L’anneau de dépôt dans la cornée périphérique est un indice de la maladie de Wilson.
L’anneau de KF lui-même est généralement asymptomatique et n’affecte pas significativement la vision. Les symptômes subjectifs de la maladie de Wilson sont principalement des symptômes systémiques.
Symptômes neurologiques : tremblements (tremblement grossier, tremblement d’ailes), dysarthrie, dystonie, troubles de la marche.
Symptômes psychiatriques : comportement agressif, diminution de la concentration, baisse des résultats scolaires.
Symptômes hépatiques : fatigue, jaunisse, ascite.
Symptômes oculaires : les symptômes subjectifs dus à l’anneau de KF sont rares. Une sensation de corps étranger peut être rapportée 3).
Signes cliniques (signes observés par le médecin lors de l’examen)
Examen à la lampe à fente : Dépôt annulaire brun à jaune-vert au niveau de la membrane de Descemet sur toute la circonférence de la cornée périphérique1). Observé comme un dépôt au niveau de l’endothélium cornéen en illumination parallélépipédique1).
Détection des cas précoces : Au stade précoce, l’anneau de Kayser-Fleischer peut être incomplet et difficile à détecter à la lampe à fente seule, nécessitant parfois une gonioscopie.
Cataracte en tournesol
Dépôt de cuivre sur la capsule antérieure du cristallin : Le cuivre peut également se déposer sur la capsule antérieure du cristallin, formant une cataracte dite en tournesol.
Autres troubles oculomoteurs : Un ralentissement des saccades, un trouble de la verticalité du regard et un strabisme ont été rapportés4).
Sous traitement, l’anneau de Kayser-Fleischer peut s’atténuer ou disparaître. La régression se fait dans l’ordre inverse de l’apparition (circonférentiel → seulement supérieur et inférieur → disparition).
Chez une femme de 19 ans traitée par D-pénicillamine, un éclaircissement marqué de l’anneau de Kayser-Fleischer a été obtenu en seulement 6 mois2). Bien que la régression de l’anneau de Kayser-Fleischer prenne généralement plusieurs années, une régression rapide comme dans ce cas a également été rapportée2). Une régression a également été confirmée après transplantation hépatique, mais la vitesse de régression varie selon les cas2).
Aminoacidurie, glycosurie, excrétion accrue de cuivre
Sang
Anémie hémolytique (test de Coombs négatif)
QQuels sont les tableaux cliniques qui doivent faire suspecter une maladie de Wilson ?
A
Les symptômes suspects typiques sont une hépatopathie inexpliquée chez le jeune (hépatite chronique, cirrhose), des symptômes extrapyramidaux inexpliqués (tremblement, dystonie) et l’apparition de symptômes psychiatriques. Des présentations atypiques telles que des symptômes rénaux (des cas de néphropathie à IgA ont été rapportés 4)) ou des anomalies hématologiques (certains cas ont été découverts comme une macrothrombocytopathie 3)) doivent également faire évoquer la maladie de Wilson. La mise en évidence d’anneaux de Kayser-Fleischer à l’examen à la lampe à fente constitue un argument fort pour le diagnostic.
La maladie de Wilson est une maladie autosomique récessive due à des mutations du gène ATP7B (chromosome 13). ATP7B est impliqué dans le transport du cuivre dans les hépatocytes, assurant l’excrétion du cuivre dans la bile et la liaison du cuivre à la céruloplasmine. La perte de fonction d’ATP7B entraîne une altération de l’excrétion du cuivre et une accumulation de cuivre dans les organes, principalement le foie.
Chez des jumeaux monozygotes porteurs de la même mutation ATP7B, une différence phénotypique marquée a été rapportée : l’un présentait des symptômes neurologiques sévères (fauteuil roulant, mutisme) avec des anneaux de Kayser-Fleischer positifs, tandis que l’autre était asymptomatique avec seulement une légère élévation des enzymes hépatiques 5). Le degré d’expression des anneaux de Kayser-Fleischer peut également différer entre les jumeaux 5). On suppose que des mécanismes épigénétiques (mode de vie, grossesse, métabolisme de la méthionine, méthylation de l’ADN) contribuent à cette discordance phénotypique 5).
La maladie de Wilson est une maladie génétique ; aucun facteur de risque environnemental n’a été identifié. Comme il s’agit d’une maladie autosomique récessive, le risque de développer la maladie est de 25 % si les deux parents sont porteurs.
Le score de Leipzig est utilisé pour le diagnostic de la maladie de Wilson. La présence d’anneaux de Kayser-Fleischer compte pour 2 points et constitue un élément diagnostique important 3).
Le traitement de base est la décuprification par administration orale de chélateurs du cuivre ou de préparations à base de zinc. Un traitement à vie est nécessaire.
Chélateurs du cuivre
D-pénicillamine (Métalcaptase®) : Médicament de première intention. Il se lie au cuivre et favorise son excrétion urinaire. Une prise à long terme peut faire disparaître l’anneau de Kayser-Fleischer. Effets secondaires : néphropathie (syndrome néphrotique), myélosuppression, éruption cutanée.
Trientine (Métalite®) : Médicament alternatif utilisé en cas d’effets secondaires de la D-pénicillamine. Le tétrachlorhydrate de trientine (Cuprior®) est désormais disponible 1).
Médicaments à base de zinc
Préparations à base de zinc : Inhibent l’absorption du cuivre dans le tube digestif. Utilisées en association avec les chélateurs ou seules.
Points d’attention : Un traitement prolongé par zinc seul peut entraîner une carence en cuivre 7). La carence en cuivre peut provoquer une pancytopénie et une myélopathie (atteinte des cordons postérieurs de la moelle épinière) 7). Pendant un traitement au long cours, une surveillance régulière de la numération formule sanguine et du cuivre sérique est nécessaire 7).
La transplantation hépatique est indiquée en cas d’insuffisance hépatique fulminante. Il a été confirmé que l’anneau de Kayser-Fleischer disparaît après la transplantation 2).
Pour les symptômes neurologiques (dystonie, tremblements), les injections de toxine botulique sont considérées comme un traitement symptomatique efficace.
Pendant le traitement, une surveillance régulière des enzymes hépatiques, de l’INR, de la numération formule sanguine complète, de l’analyse d’urine, du cuivre sérique et de la céruloplasmine est recommandée. Une mesure de l’excrétion urinaire de cuivre sur 24 heures doit être effectuée une fois par an.
QL'anneau de Kayser-Fleischer disparaît-il avec le traitement ?
A
Le traitement par chélateurs du cuivre (D-pénicillamine, trientine) peut réduire ou faire disparaître l’anneau de Kayser-Fleischer. La régression se fait dans l’ordre inverse de l’apparition et prend généralement plusieurs années. Cependant, une régression rapide en six mois a été rapportée chez une femme de 19 ans traitée par D-pénicillamine 2). La disparition a également été confirmée après transplantation hépatique. Il est important de noter que la régression de l’anneau de Kayser-Fleischer n’est pas toujours corrélée à l’amélioration des symptômes systémiques 2).
Normalement, l’ATP7B lie le cuivre à la céruloplasmine dans les hépatocytes pour le sécréter dans le sang et excréter l’excès de cuivre dans la bile. La perte de fonction de l’ATP7B réduit l’excrétion biliaire du cuivre et altère la liaison du cuivre à la céruloplasmine. En conséquence, le cuivre non lié à la céruloplasmine (cuivre libre) augmente et s’accumule dans le foie, le cerveau (putamen), la cornée, les reins, etc.
Mécanisme de formation de l’anneau de Kayser-Fleischer
Le cuivre libre dans l’humeur aqueuse, faiblement lié à l’albumine, se dépose dans la membrane de Descemet2). Le dépôt de cuivre est limité à la profondeur de la membrane de Descemet, formant une lésion annulaire de 1 à 3 mm de large. L’absence de zone claire entre l’anneau et le limbe est un point de différenciation important avec l’arc sénile. Le dépôt apparaît d’abord dans les parties supérieure et inférieure de la cornée, puis s’étend sur toute la circonférence.
Le cuivre exerce une toxicité tissulaire via la production de radicaux libres. Dans le foie, la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) par la réaction de Fenton provoque des lésions hépatocytaires. Dans le cerveau, l’accumulation de cuivre dans les noyaux gris centraux (en particulier le putamen) est à l’origine des symptômes extrapyramidaux.
L’accumulation de cuivre dans les leucocytes peut entraîner un gonflement des mitochondries intracellulaires et la formation de structures ressemblant à des inclusions 3). Une étude a rapporté que la concentration de cuivre dans les leucocytes était environ 20 fois supérieure à celle des témoins par spectrométrie de masse, ce qui attire l’attention comme nouveau marqueur de la toxicité du cuivre 3).
La maladie de Wilson peut se manifester par divers troubles organiques autres que les symptômes hépatiques et neurologiques typiques. Chez un homme de 26 ans dont le premier symptôme était une néphropathie à IgA, une atteinte hépatique inexpliquée et un léger tremblement des doigts ont fait suspecter la maladie, et l’anneau de Kayser-Fleischer a été confirmé par examen à la lampe à fente, conduisant au diagnostic définitif 4).
Chez une femme de 48 ans, une macrothrombocytopénie et des inclusions leucocytaires étaient les premières manifestations. Deux ans plus tard, lors de l’apparition de symptômes neurologiques, l’anneau de Kayser-Fleischer a été découvert à l’examen à la lampe à fente, et la maladie de Wilson a été diagnostiquée avec un score de Leipzig de 4 points (anneau de Kayser-Fleischer 2 points, symptômes neurologiques 1 point, mutation génétique 1 point) 3).
Chez des jumeaux monozygotes porteurs de la même mutation ATP7B (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln), une différence phénotypique marquée a été rapportée : l’un présentait une forme neurologique sévère (fauteuil roulant, mutisme, anneaux de Kayser-Fleischer positifs), tandis que l’autre était presque asymptomatique (seulement une légère élévation des enzymes hépatiques)5). Le cas sévère a montré une amélioration neurologique spectaculaire après un traitement à haute dose de D-pénicillamine (jusqu’à 1800 mg/jour) puis un passage à Cuprior®5).
Défis du diagnostic et de la prise en charge de la maladie de Wilson chez l’enfant
Dans la maladie de Wilson pédiatrique, les symptômes cliniques sont non spécifiques, ce qui retarde souvent le diagnostic6). Un faible taux de céruloplasmine a une sensibilité élevée, mais sa spécificité est limitée car il peut également diminuer dans l’hépatite aiguë ou le syndrome néphrotique6). Le rôle des tests génétiques devient de plus en plus important6).
Une carence en cuivre iatrogène est survenue chez 3 des 338 patients sous traitement prolongé par zinc (médiane de plus de 16 ans)7). La carence en cuivre provoque une pancytopénie (en particulier une neutropénie) et une atteinte des cordons postérieurs de la moelle épinière ; la cytopénie se corrige avec l’ajustement thérapeutique, mais les symptômes neurologiques ne s’améliorent que partiellement7). La neuropathie optique due à la carence en cuivre progresse lentement et, sans traitement, peut conduire à une perte de vision irréversible7).
Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.
Copiez le texte de l'article et collez-le dans l'assistant IA de votre choix.
Article copié dans le presse-papiers
Ouvrez un assistant IA ci-dessous et collez le texte copié dans la conversation.
