Le syndrome de Traboulsi (syndrome de Shawaf-Traboulsi, syndrome FDLAB) est une maladie autosomique récessive extrêmement rare due à des mutations du gène ASPH. Il a été décrit pour la première fois en 1995 dans une famille consanguine de la communauté druze au Liban. Il se caractérise par quatre signes principaux représentés par l’acronyme FDLAB (Facial Dysmorphism, Lens subluxation, Anterior segment anomalies, spontaneous filtering Blebs).
La prévalence est estimée à moins d’un cas par million d’habitants. Plus de 28 cas ont été rapportés à ce jour, dans diverses ethnies : Liban, Inde, Arabie saoudite, Pérou, Chine, Pakistan, Royaume-Uni, Mexique, etc. 1)3). La maladie survient souvent dans des familles consanguines.
Élément
Contenu
Mode de transmission
Autosomique récessif
Gène responsable
ASPH (8q12.1)
Prévalence
Moins de 1 personne sur 1 000 000
QQuelle est la différence entre le syndrome de Traboulsi et le syndrome de Marfan ?
A
Les deux maladies partagent une luxation du cristallin, mais diffèrent par le mode de transmission et le gène responsable. Le syndrome de Traboulsi est autosomique récessif, causé par des mutations du gène ASPH, tandis que le syndrome de Marfan est autosomique dominant, causé par des mutations du gène FBN1. Le syndrome de Traboulsi se caractérise par des bulles de filtration spontanées et un amincissement scléral, sans dilatation de la racine aortique observée dans le syndrome de Marfan. Le cas chinois de Lei et al. avait été initialement diagnostiqué à tort comme un syndrome de Marfan, mais des antécédents familiaux de consanguinité et un test génétique ont confirmé le syndrome de Traboulsi3). Le test génétique est utile pour le diagnostic différentiel.
Luxation du cristallin : subluxation ou luxation bilatérale du cristallin. Dans le cas d’Ibarra-Ramírez et al., le cristallin droit était luxé dans la chambre antérieure (avec antécédent de bloc pupillaire) et le cristallin gauche était subluxé vers le bas et l’arrière1).
Bulles de filtration spontanées : en raison de l’augmentation de la pression intraoculaire et de l’amincissement scléral, une fistule se forme entre la chambre antérieure et l’espace sous-conjonctival, permettant à l’humeur aqueuse de s’écouler et de former spontanément une bulle de filtration. Ce signe était initialement considéré comme caractéristique du syndrome de Traboulsi, mais n’est pas présent dans tous les cas1).
Atrophie irienne : atrophie irienne en secteur et taches de glaucome (glaucome flecken) sont observées1).
Amincissement scléral : peut se manifester sous forme de staphylome intercalaire2).
Dysmorphie faciale : visage allongé, nez aquilin, joues plates, fentes palpébrales orientées vers le bas, malocclusion dentaire, rétrognathie1). Cependant, des cas avec des traits faciaux non spécifiques ont également été rapportés3).
Papille optique de petite taille : à l’examen du fond d’œil, on observe une papille optique petite et des signes de dégénérescence rétinienne1).
Le gène ASPH (chromosome 8q12.1) code pour l’aspartyl/asparaginyl-β-hydroxylase (ASPH). L’ASPH possède un domaine catalytique C-terminal qui catalyse l’hydroxylation post-traductionnelle des résidus d’aspartate et d’asparagine dans les domaines de type EGF de diverses protéines.
Presque tous les gènes impliqués dans la luxation du cristallin (FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17) codent pour des protéines qui interagissent avec les domaines EGF1). Les mutations d’ASPH perturbent l’hydroxylation de ces protéines, entraînant des anomalies dans la formation et le maintien de la zonule cristallinienne.
Dans une revue de la littérature par Ibarra-Ramírez et al., 17 mutations différentes ont été rapportées chez 28 patients. Il s’agit de 5 mutations faux-sens, 8 mutations non-sens, 2 mutations de site d’épissage, 1 grande délétion et 1 mutation silencieuse1). La plupart des mutations sont situées dans les exons 21 à 25 et affectent le domaine oxygénase d’AspH1).
Chez les patients porteurs de mutations faux-sens, des filtres (blebs) se forment dans 85,7 % des cas, contre seulement 33 % pour les mutations non-sens1). Cette corrélation pourrait être utile pour prédire le risque de formation de filtres, mais des études supplémentaires sont nécessaires en raison du nombre limité de cas1).
QQuel est le lien entre le type de mutation génétique et le tableau clinique ?
A
Dans la revue de la littérature d’Ibarra-Ramírez et al., 85,7 % des patients présentant des mutations faux-sens ont formé des filtres de filtration spontanés, contre seulement 33 % pour les mutations non-sens 1). De plus, dans le rapport de Senthil et al., des anomalies cardiaques ont été observées chez des patients partageant une mutation spécifique, tandis qu’une autre mutation n’était pas associée à une atteinte cardiaque. Cela suggère que certaines mutations ASPH pourraient entraîner différents degrés de déficit d’hydroxylation des EGF, se manifestant par des phénotypes variés, mais le nombre limité de cas ne permet pas de conclusions définitives 1).
Examen à la lampe à fente : vérifier la présence de subluxation du cristallin, d’atrophie irienne, de chambre antérieure peu profonde, d’opacité cornéenne et de filtres de filtration spontanés.
Mesure de la pression intraoculaire : évaluer la fermeture de l’angle et le glaucome. Dans les cas d’Ibarra-Ramírez et al., la pression intraoculaire était normale à 10 mmHg dans les deux yeux 1).
Microscopie ultrasonique biomicroscopique (UBM) : utile pour une évaluation détaillée des structures du segment antérieur.
Tests génétiques
Séquençage de l’exome entier : utilisé pour identifier les mutations du gène ASPH. Lei et al. ont identifié une nouvelle mutation faux-sens homozygote par séquençage de l’exome entier et de Sanger 3).
Séquençage de Sanger : utilisé pour confirmer les mutations candidates et l’analyse de ségrégation familiale 3).
Examens d’imagerie : échocardiographie et tomodensitométrie thoracique pour évaluer les complications systémiques 3).
Le cas de Lei et al. avait été cliniquement diagnostiqué comme syndrome de Marfan en raison d’une luxation du cristallin, d’une grande taille et d’une morphologie mince, mais des antécédents de consanguinité ont suggéré une transmission autosomique récessive, et un test génétique a confirmé le syndrome de Traboulsi3).
Lensectomie : C’est le traitement principal de la subluxation du cristallin. Une intervention précoce dès la détection de la subluxation est recommandée pour éviter des lésions irréversibles de la cornée et du trabéculum dues à un blocage angulaire chronique. Dans le cas de Ibarra-Ramírez et al., une extraction extracapsulaire du cristallin a été réalisée sans complications1).
Réparation du staphylome intercalaire : Beniwal et al. ont rapporté une nouvelle technique chirurgicale appelée « encirclage biologique » utilisant une cornée croisée2). Une greffe cornéenne en forme de croissant est transplantée dans la zone sclérale amincie et suturée comme un encirclage à 360 degrés2).
Après la lensectomie, la correction réfractive est effectuée avec des lentilles de contact perméables à l’oxygène ou des lunettes. Pour le glaucome, la pression intraoculaire est gérée par des collyres.
QQuel est le moment approprié pour la chirurgie ?
A
Il est recommandé de réaliser une lensectomie dès la détection d’une subluxation du cristallin. Elle survient souvent à l’adolescence ou au début de l’âge adulte. Une intervention précoce permet d’éviter des lésions irréversibles de la cornée et du trabéculum dues à un blocage angulaire chronique. Cependant, après que la sclère est devenue fragile et que l’hypotonie s’est installée, l’efficacité de l’intervention chirurgicale est limitée, donc l’évaluation de l’état scléral est importante. En postopératoire, un suivi régulier est nécessaire en raison du risque de formation de bulles de filtration1).
L’ASPH est une oxygénase non héminique dépendante du 2-oxoglutarate, localisée dans le réticulum endoplasmique. C’est une grande protéine de 758 acides aminés, comprenant un domaine transmembranaire, un site de liaison au Ca²⁺, des répétitions tétratricopeptidiques (TPR) et un domaine oxygénase AspH 3).
L’ASPH hydroxyle de nombreuses protéines contenant des domaines EGF, telles que les facteurs de coagulation (VII, IX, X), la protéine C, la thrombomoduline, le récepteur LDL et les ligands Notch 3). La fibrilline-1 (FBN1) et la LTBP2, impliquées dans la stabilité du cristallin, sont également des substrats d’hydroxylation de l’ASPH, et leur dysfonctionnement entraîne une fragilisation des zonules cristalliniennes 3).
Dinchuk et al. (2002) ont rapporté une syndactylie, des malformations faciales et une fente palatine chez des souris dont le domaine oxygénase de l’ASPH était détruit. Ces anomalies sont similaires à celles observées chez les souris knockout pour le ligand Notch Serrate-2 (JAG2), suggérant une interaction entre l’hydroxylation des domaines EGF et la voie de signalisation Notch 1).
Mécanisme de formation des bulles de filtration spontanées
La subluxation antérieure du cristallin provoque un déplacement antérieur de l’iris et une fermeture de l’angle, entraînant une augmentation de la pression intraoculaire. La combinaison de l’hypertension oculaire et de l’amincissement scléral conduit à la formation d’une fistule entre la chambre antérieure et l’espace sous-conjonctival, permettant à l’humeur aqueuse de s’écouler et de former une bulle de filtration spontanée.
La protéine FBN1 contient des domaines EGF et est un substrat d’hydroxylation par l’ASPH. Par conséquent, la diminution de la fonction de FBN1 due à des mutations de l’ASPH est considérée comme la cause des manifestations cliniques chevauchant le syndrome de Marfan (luxation du cristallin, pneumothorax spontané) 3).
QPourquoi des bulles de filtration spontanées se forment-elles ?
A
Dans le syndrome de Traboulsi, la subluxation antérieure du cristallin provoque une fermeture de l’angle et une augmentation de la pression intraoculaire. Simultanément, la fragilité du tissu conjonctif due aux mutations de l’ASPH entraîne un amincissement scléral. La combinaison de ces deux facteurs permet à l’humeur aqueuse de s’infiltrer à travers la sclère amincie dans l’espace sous-conjonctival, formant une bulle de filtration spontanée. Il a été rapporté que les mutations faux-sens entraînent un taux de formation de bulles plus élevé que les mutations non-sens 1), ce qui suggère que la différence d’activité enzymatique résiduelle selon le type de mutation influence la fragilité sclérale.
Ibarra-Ramírez et al. ont rapporté en 2024 le premier cas de syndrome de Traboulsi chez un Mexicain 1). Ils ont identifié un nouveau variant d’ASPH (délétion des exons 20-21), élargissant la diversité des mutations génétiques connues.
Ibarra-Ramírez et al., dans une revue de 28 cas, ont rapporté que des follicules se formaient chez 85,7 % des patients avec mutation faux-sens et chez 33 % avec mutation non-sens, suggérant une possible corrélation génotype-phénotype1).
Lei et al. ont rapporté en 2021 le premier cas chinois de syndrome de Traboulsi, décrivant une communication interventriculaire, des kystes pulmonaires et un pneumothorax spontané récidivant3). La question de savoir si les complications cardiovasculaires et respiratoires sont directement liées à la mutation ASPH nécessite des études futures3).
Beniwal et al. ont rapporté une nouvelle technique chirurgicale utilisant un cerclage biologique avec une cornée croisée, offrant une option peu invasive pour le staphylome intercalaire2).
Ibarra-Ramírez M, Campos-Acevedo LD, Valenzuela-Lopez A, et al. A New Case Report of Traboulsi Syndrome: A Literature Review and Insights Into Genotype-Phenotype Correlations. Genes. 2024;15(9):1120.
Beniwal A, Bafna RK, Roop P, et al. Biological encirclage–Traboulsi syndrome. Indian J Ophthalmol. 2024.
Lei C, Guo T, Ding S, et al. Whole-exome sequencing identified a novel homozygous ASPH frameshift variant causing Traboulsi syndrome in a Chinese family. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1553.
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