La sindrome di Traboulsi (sindrome di Shawaf-Traboulsi, sindrome FDLAB) è una malattia autosomica recessiva estremamente rara causata da mutazioni del gene ASPH. È stata descritta per la prima volta nel 1995 in una famiglia consanguinea della comunità drusa in Libano. È caratterizzata da quattro reperti principali rappresentati dall’acronimo FDLAB (Facial Dysmorphism, Lens subluxation, Anterior segment anomalies, spontaneous filtering Blebs).
La prevalenza è stimata in meno di 1 su 1 milione. Finora sono stati riportati oltre 28 casi, identificati in vari gruppi etnici: Libano, India, Arabia Saudita, Perù, Cina, Pakistan, Regno Unito, Messico, ecc. 1)3). La malattia si manifesta spesso in famiglie consanguinee.
Elemento
Contenuto
Modalità di trasmissione
Autosomica recessiva
Gene responsabile
ASPH (8q12.1)
Prevalenza
Meno di 1 persona su 1.000.000
QQual è la differenza tra la sindrome di Traboulsi e la sindrome di Marfan?
A
Entrambe le malattie condividono la lussazione del cristallino, ma differiscono per modalità di trasmissione e gene responsabile. La sindrome di Traboulsi è autosomica recessiva, causata da mutazioni del gene ASPH, mentre la sindrome di Marfan è autosomica dominante, causata da mutazioni del gene FBN1. La sindrome di Traboulsi è caratterizzata da bolle di filtrazione spontanee e assottigliamento sclerale, senza dilatazione della radice aortica osservata nella sindrome di Marfan. Il caso cinese di Lei et al. era stato inizialmente diagnosticato erroneamente come sindrome di Marfan, ma una storia familiare di consanguineità e il test genetico hanno confermato la sindrome di Traboulsi3). Il test genetico è utile per la diagnosi differenziale.
Lussazione del cristallino: sublussazione o lussazione bilaterale del cristallino. Nel caso di Ibarra-Ramírez et al., l’occhio destro presentava lussazione del cristallino in camera anteriore (con precedente blocco pupillare) e l’occhio sinistro presentava sublussazione verso il basso e posteriormente1).
Bolle di filtrazione spontanee: a causa dell’aumento della pressione intraoculare e dell’assottigliamento sclerale, si forma una fistola tra la camera anteriore e lo spazio sottocongiuntivale, attraverso cui l’umore acqueo defluisce, formando spontaneamente una bolla di filtrazione. Questo segno era inizialmente considerato caratteristico della sindrome di Traboulsi, ma non è presente in tutti i casi1).
Atrofia dell’iride: si osserva atrofia iridea a settore e macchie glaucomatose (glaucoma flecken)1).
Assottigliamento sclerale: può manifestarsi come stafiloma intercalare2).
Dismorfismo facciale: viso allungato, naso aquilino, guance piatte, rime palpebrali rivolte verso il basso, malocclusione dentale, retrognazia1). Tuttavia, sono stati riportati anche casi con caratteristiche facciali aspecifiche3).
Papilla ottica piccola: all’esame del fondo oculare si osserva una papilla ottica piccola e segni di degenerazione retinica1).
Il gene ASPH (cromosoma 8q12.1) codifica per l’aspartil/asparaginil-β-idrossilasi (ASPH). ASPH possiede un dominio catalitico C-terminale che catalizza l’idrossilazione post-traduzionale dei residui di aspartato e asparagina all’interno dei domini simili a EGF di varie proteine.
Quasi tutti i geni coinvolti nella lussazione del cristallino (FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17) codificano per proteine che interagiscono con i domini EGF1). Le mutazioni di ASPH compromettono l’idrossilazione di queste proteine, causando anomalie nella formazione e nel mantenimento della zonula ciliare.
In una revisione della letteratura di Ibarra-Ramírez et al., sono state riportate 17 diverse mutazioni genetiche in 28 pazienti. Tra queste: 5 mutazioni missenso, 8 mutazioni nonsenso, 2 mutazioni del sito di splicing, 1 grande delezione e 1 mutazione silente1). La maggior parte delle mutazioni si trova negli esoni 21-25 e colpisce il dominio ossigenasi di AspH1).
L’85,7% dei pazienti con mutazioni missenso presenta formazione di blebs filtranti, rispetto al 33% con mutazioni nonsenso1). Questa correlazione potrebbe essere utile per prevedere il rischio di formazione di blebs, ma sono necessarie ulteriori validazioni a causa del numero limitato di casi1).
QQual è la relazione tra il tipo di mutazione genetica e il quadro clinico?
A
Nella revisione della letteratura di Ibarra-Ramírez et al., l’85,7% dei pazienti con mutazioni missenso ha formato bolle di filtrazione spontanee, contro solo il 33% per le mutazioni nonsenso 1). Inoltre, nel rapporto di Senthil et al., sono state riscontrate anomalie cardiache in pazienti che condividevano una mutazione specifica, mentre un’altra mutazione non presentava coinvolgimento cardiaco. Ciò suggerisce che specifiche mutazioni ASPH possono causare diversi gradi di deficit di idrossilazione dell’EGF, manifestandosi come fenotipi vari, ma il numero limitato di casi non consente conclusioni definitive 1).
Esame con lampada a fessura: verificare la presenza di sublussazione del cristallino, atrofia dell’iride, camera anteriore poco profonda, opacità corneale e bolle di filtrazione spontanee.
Misurazione della pressione intraoculare: valutare la chiusura dell’angolo e il glaucoma. Nei casi di Ibarra-Ramírez et al., la pressione intraoculare era normale a 10 mmHg in entrambi gli occhi 1).
Microscopia ultrasonica biomicroscopica (UBM): utile per una valutazione dettagliata delle strutture del segmento anteriore.
Test genetici
Sequenziamento dell’intero esoma: utilizzato per identificare mutazioni del gene ASPH. Lei et al. hanno identificato una nuova mutazione frameshift omozigote mediante sequenziamento dell’intero esoma e di Sanger 3).
Sequenziamento di Sanger: utilizzato per confermare le mutazioni candidate e l’analisi di segregazione familiare 3).
Esami di imaging: ecocardiografia e TC del torace per valutare le complicanze sistemiche 3).
Il caso di Lei et al. era stato diagnosticato clinicamente come sindrome di Marfan a causa di lussazione del cristallino, alta statura e corporatura magra, ma l’anamnesi familiare di consanguineità ha suggerito una trasmissione autosomica recessiva, e il test genetico ha confermato la sindrome di Traboulsi3).
Lensectomia : È il trattamento principale per la sublussazione del cristallino. Si raccomanda un intervento precoce al momento della rilevazione della sublussazione per evitare danni irreversibili alla cornea e al trabecolato dovuti a blocco angolare cronico. Nel caso di Ibarra-Ramírez et al., è stata eseguita un’estrazione extracapsulare del cristallino senza complicanze1).
Riparazione dello stafiloma intercalare : Beniwal et al. hanno riportato una nuova tecnica chirurgica chiamata « encirclage biologico » utilizzando cornea cross-linkata2). Un innesto corneale a forma di mezzaluna viene trapiantato nell’area sclerale assottigliata e suturato come un encirclage a 360 gradi2).
Dopo la lensectomia, la correzione refrattiva viene effettuata con lenti a contatto permeabili all’ossigeno o occhiali. Per il glaucoma, la pressione intraoculare viene gestita con colliri.
QQuando è il momento appropriato per l'intervento?
A
Si raccomanda di eseguire una lensectomia non appena viene rilevata una sublussazione del cristallino. Si verifica spesso nell’adolescenza o nella giovane età adulta. Un intervento precoce evita danni irreversibili alla cornea e al trabecolato dovuti a blocco angolare cronico. Tuttavia, dopo che la sclera si è indebolita e si è instaurata l’ipotonia, l’efficacia dell’intervento chirurgico è limitata, quindi è importante la valutazione delle condizioni della sclera. Nel post-operatorio, è necessario un follow-up regolare a causa del rischio di formazione di bolle di filtrazione1).
ASPH è un’ossigenasi non eme ferro-dipendente dal 2-ossoglutarato, localizzata nel reticolo endoplasmatico. È una grande proteina di 758 amminoacidi, con un dominio transmembrana, un sito di legame per Ca²⁺, ripetizioni tetratricopeptidiche (TPR) e un dominio ossigenasi AspH 3).
ASPH idrossila numerose proteine contenenti domini EGF, come i fattori della coagulazione (VII, IX, X), la proteina C, la trombomodulina, il recettore LDL e i ligandi Notch 3). La fibrillina-1 (FBN1) e LTBP2, coinvolte nella stabilità del cristallino, sono anch’esse substrati di idrossilazione di ASPH, e la loro disfunzione causa un indebolimento delle zonule 3).
Dinchuk et al. (2002) hanno riportato sindattilia, malformazioni facciali e palatoschisi in topi con distruzione del dominio ossigenasi di ASPH. Queste anomalie sono simili a quelle dei topi knockout per il ligando Notch Serrate-2 (JAG2), suggerendo un’interazione tra l’idrossilazione dei domini EGF e la via di segnalazione Notch 1).
Meccanismo di formazione delle bolle di filtrazione spontanee
La sublussazione anteriore del cristallino provoca uno spostamento anteriore dell’iride e la chiusura dell’angolo, con conseguente aumento della pressione intraoculare. La combinazione di ipertensione oculare e assottigliamento sclerale porta alla formazione di una fistola tra la camera anteriore e lo spazio sottocongiuntivale, attraverso cui l’umore acqueo defluisce formando una bolla di filtrazione spontanea.
La proteina FBN1 contiene domini EGF ed è un substrato di idrossilazione da parte di ASPH. Pertanto, la ridotta funzione di FBN1 dovuta a mutazioni di ASPH è considerata la causa delle manifestazioni cliniche sovrapponibili alla sindrome di Marfan (lussazione del cristallino, pneumotorace spontaneo) 3).
QPerché si formano bolle di filtrazione spontanee?
A
Nella sindrome di Traboulsi, la sublussazione anteriore del cristallino causa la chiusura dell’angolo e l’aumento della pressione intraoculare. Contemporaneamente, la fragilità del tessuto connettivo dovuta a mutazioni di ASPH porta all’assottigliamento sclerale. La combinazione di questi due fattori permette all’umore acqueo di fuoriuscire attraverso la sclera assottigliata nello spazio sottocongiuntivale, formando una bolla di filtrazione spontanea. È stato riportato che le mutazioni missenso hanno un tasso di formazione di bolle più elevato rispetto alle mutazioni nonsenso 1), suggerendo che le differenze nell’attività enzimatica residua in base al tipo di mutazione possano influenzare la fragilità sclerale.
Ibarra-Ramírez et al. hanno riportato nel 2024 il primo caso di sindrome di Traboulsi in un messicano 1). Hanno identificato una nuova variante di ASPH (delezione degli esoni 20-21), ampliando la diversità delle mutazioni genetiche note.
Ibarra-Ramírez et al., in una revisione di 28 casi, hanno riportato che i follicoli si formavano nell’85,7% dei pazienti con mutazione missenso e nel 33% con mutazione nonsenso, suggerendo una possibile correlazione genotipo-fenotipo1).
Lei et al. nel 2021 hanno riportato il primo caso cinese di sindrome di Traboulsi, descrivendo un difetto del setto interventricolare, cisti polmonari e pneumotorace spontaneo ricorrente3). Se le complicanze cardiovascolari e respiratorie siano direttamente correlate alla mutazione ASPH necessita di ulteriori studi3).
Beniwal et al. hanno riportato una nuova tecnica chirurgica, l’encirclage biologico con cornea cross-linkata, offrendo un’opzione terapeutica mini-invasiva per lo stafiloma intercalare2).
Ibarra-Ramírez M, Campos-Acevedo LD, Valenzuela-Lopez A, et al. A New Case Report of Traboulsi Syndrome: A Literature Review and Insights Into Genotype-Phenotype Correlations. Genes. 2024;15(9):1120.
Beniwal A, Bafna RK, Roop P, et al. Biological encirclage–Traboulsi syndrome. Indian J Ophthalmol. 2024.
Lei C, Guo T, Ding S, et al. Whole-exome sequencing identified a novel homozygous ASPH frameshift variant causing Traboulsi syndrome in a Chinese family. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1553.
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